BREO / ELLIPTA ® Une stratégie de lancement face à un marché pharmaceutique concurrentiel Sophia Carin Louise Liagre Edery Nkuigoua 5A Industrie - Février

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L’asthme  Quelques chiffres :  6% en France, + de séjours hospitaliers  En ↑ car meilleure détection  150 million de personnes dans le monde  + de décès par an dans le monde ( 1000 par an en France, 5000 par an aux USA)  Physiopathologie :  Bronchoconstriction → dyspnée, toux sifflements  Inflammation 3

L’asthme  3 paliers :  Palier I : intermittent  Palier II : persistant léger à modéré  Palier III : persistant sévère  Évaluation du contrôle de l’asthme  Débimètre de pointe PEAK FLOW → mesure DEP → permet de faire EFR (3 mesures successives) Crise si DEP < 50% de la DEP théorique  Spirométrie → mesure VEMS (= FEV-1) Anomalie sévère si VEMS < 50% de la valeur théorique 4

La BPCO Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive  Quelques chiffres :  64 millions de personnes dans le monde  5% de décès  3,5 millions de personnes en France  3 ème cause de mortalité en Eur, 6 ème cause dans le monde  Physiopathologie :  Modification structure bronchique, hypersécrétion mucus, obstruction devient permanent  Toux, expectoration importante au - 3mois/an depuis au - 2ans consécutifs  Principales causes : Tabagisme actif et passif, pollution 5

 4 stades de BPCO : (Stade 0 : bronchite chronique simple)  Stade 1 : légère  Stade 2 : modérée (toux, expectoration inconstantes)  Stade 3 : sévère (toux, expectoration fréquentes, dyspnée d’effort inconstante)  Stade 4 : très sévère (dyspnée d’effort et au repos, exacerbation, IRC)  Exacerbation de BPCO :  Majoration des symptômes respiratoires durant au – 2 jrs  Critères de gravité : OLD, VEMS 38,5°C, facteurs de comorbidité associés  Évaluation de l’obstruction :  VEMS  Rapport de Tiffeneau : VEMS/CV La BPCO Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive 6

Les traitements ICS/LABA existants LABA Bronchodilatateur β2 stimulant adrénergique de longue durée d’action  Effets : - Relaxation des fibres musculaires lisses - Inhibition libération médiateurs mastocytaires - ↓ perméabilité endothéliale bronchique  Durée d’action 12h, 1 prise matin et soir  ttt de fond des asthmes persistants et BPCO ssi amélioration des symptômes  EI : tremblement, toux 7

Anti-inflammatoire corticostéroïdes inhalés  Effets : - Empêche la production des PG et PL - Inhibition synthèse COX - ↓ hyperréactivité bronchique - Inhibition sécrétion histamine IgE dpdte - Restauration sensibilité des réc β2 stim  Posologie : Matin et soir  Ttt de fond des asthmes persistants et stades BPCO 2, 3, 4  EI : immunosuppresseur -> candidose bucco-pharyngée (se rincer la bouche après inhalation), raucité de la voix, dysphonie, irritation pharyngée Les traitements ICS/LABA existants ICS 8

 Tmt symptomatique si bcp d’exacerbation de BPCO en dyspnée d’effort  Tmt d’asthme insuffisamment contrôlé par un ICS seul  Effet synergique - Formotérol +Béclométasone FORMODUAL® INNOVAIR® (Chiesi) - Formotérol + Budésonide SYMBICORT Turbuhaler (AZ) - Salmétérol + Fluticasone SERETIDE Diskus® (GSK) Les traitements équivalents existants Association LABA + ICS 9

SERETIDE Diskus® L’utilisation du DM 10

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GSK Leader des ventes dans le domaine respiratoire GSK BI AZ MERCK TEVA NOVARTIS ROCHE CHIESI DAINIPPON MYLAN GSK BI AZ TEVA MERCK ROCHE DAINIPPON MYLAN PRASCO FOREST VentesAméricainesVentesMondiales 12 20% du marché mondial (environ 49 B$ )

L’asthme et la BPCO en terme de chiffre d’Affaire Marché mondial : 32 b$ ICS/LABA représente 45% du marché 13

Sérétide, produit le plus vendu par GSK en 2012 Soit près de 20% du CA Sérétide en 2012 représente 20% du CA de GSK 42b$ 14

Sérétide, produit le plus vendu au Monde en Les 10 produits les plus vendus en terme de CA en 2012 Source IMSHealth

2011: Sérétide perd son brevet Premières arrivées prévues pour Menace des génériques Chute des ventes prévisionnelles de Sérétide à partir de 2012

Analyse SWOT de Sérétide FORCESFAIBLESSE Difficulté de reproduction du dispositif médical Perte du brevet sur Sérétide Posologie 2 x/j impact négativement sur l’adhérence des patients OPPORTUNITESMENACES Développer son propre générique de Sérétide Les laboratoires de génériques dont Teva (Spiriva) Les autres concurants: Singulair, Symbicort, Pulmicort 17

Objectif : limiter les pertes dues à l’expiration du brevet Sérétide ®  Mort programmée de Sérétide par expiration du brevet en 2011  2 solutions : - Produire son auto-générique - Créer un remplaçant => solution choisie 18

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Elaboration d’un cahier des charges  Améliorer la qualité de vie du patient : 1) 1 prise par jour => Les PA doivent rester 24h dans les poumons 20

Elaboration d’un cahier des charges 2) Inhalateur amélioré 21

Elaboration d’un cahier des charges 3) Moins d’effets indésirables => Limiter le passage systémique => Métabolisation rapide quand passage dans le sang 22 Effets indésirables Très fréquentsMaux de tete FréquentsPneumonie, hypokaliémie, myalgies Peu fréquentsHyperglycémie, tremblements, tachycardie RaresTb endocriniens

Elaboration d’un cahier des charges  Apport d’une protection industrielle : 1) 1 nouvelle molécule 2) Nouveau DM => Protection par brevets pendant 20 ans contre les génériques 23

Naissance de BREO/ELLIPTA ® Fluticasone furoate : 100 µg Vilantérol : 25 µg Dispositif médical : ELLIPTA Nom de marque de l’ensemble : BREO/ELLIPTA ® 24

 Inhaled corticosteroid = ICS Molécule déjà présente sur le marché, dans le traitement topique des rhinites allergiques (GSK). Structure : Groupement 17α-furoate hydrophobe : - Rapidement métabolisé - Augmente l’affinité pour le R aux glucocorticoïdes - Augmente l’affinité tissulaire Naissance de BREO/ELLIPTA ® : Fluticasone furoate (FF) 25

Naissance de BREO/ELLIPTA ® : Fluticasone furoate (FF) Propriétés : - Meilleure inhibition des mécanismes inflammatoires - Durée d’action 24h : rétention pulmonaire + longue grâce à une affinité tissulaire augmentée - Pas d’action systémique : inactivation par CYP3A4 (1 er passage hépatique) Potency of glucocorticoids in human cellular assays of GR pathway activity (pEC50) 26

Naissance de BREO/ELLIPTA ® : Vilantérol (VI)  Long-acting β2-receptor agonist = LABA Nouvelle molécule. Structure : Antedrug approach synthesis = Molécule inactivée dès l’entrée dans le sang - 2,6-dichlorobenzyle => lipophile - O en position homobenzylique => hydroxylation rapide en hémiacétal instable => clivé en 2 composés moins actifs non toxiques Salmétérol 27

Naissance de BREO/ELLIPTA ® : Vilantérol (VI) Propriétés : - Haute clairance plasmatique => pas d’effet systémique - Affinité (pKi) et sélectivité (pEC50) pour β2 comparables VI/Sal - + efficace que Salmétérol (niveau bronchodilatation) - Durée d’action augmente de facon dose-dpdte (contrairement au Salmétérol) 28

Naissance de BREO/ELLIPTA ® : Association FF + VI  Conclusion Cahier des charges rempli : - Action 24h => 1x/j - Affinité tissulaire augmentée et métabolisation rapide => moins d’EI systémiques 29

La galénique  Facteurs influençant le dépôts des particules dans les bronches :  Tailles des particules  DM  Technique d’inhalation  Taille des particules et destinations  Les excipients :  Lactose monohydrate  Stéarate de magnésium 30

ELLIPTA Utilisation du DM 31

ELLIPTA Mécanisme du DM Embout buccal Chambre d’inhalation Perçage de la capsule Bande blister enroulée Capsule contenant le médicament Bande blister vide qui va s’enrouler 32

La clinique  Recrutement de patients atteints de BPCO avec ATCD tabagiques  Études d’efficacité et de sécurité randomisées en double aveugle  2 études de 6 mois  Critères d’évaluation : Moyenne pondérée du VEMS et la variation du VEMS résiduel  2 études de 12 mois  Période de pré-incubation en ouvert de 4 semaines  Critère d’évaluation : Taux annuel d’exacerbation 33

La clinique BPCO et Asthme Dose-ranging of Vilanterol 34

La clinique Dose-ranging of Fluticasone furoate 35

La clinique Efficacité FF/VI 100/25mcg dans la BPCO  Etude de la fonction pulmonaire 36 Contribution de VI dans l’assoContribution de FF dans l’asso

La clinique Efficacité FF/VI 100/25mcg dans la BPCO  Etude du taux annuel d’exacerbation VI25 FF/VI 50/25 FF/VI 100/25 FF/VI 200/25 37

La clinique Efficacité FF/VI 100/25mcg dans la BPCO 38

 Comparaison avec SERETIDE® (FP/SAL 250/50) La clinique Efficacité FF/VI 100/25mcg dans la BPCO 39

 Summary of efficacy results :  Lung Function Trials : - Compared to placebo, significant improvement in both primary endpoints for the VI 25 and all dosage strengths of FF/VI - Compared to FF, significant improvement in weighted mean FEV1 (0–4 h) for the FF/VI at all dosage strengths - Compared to VI 25, improvement in trough FEV1 is not statistically significant for the FF/VI at all dosage strengths  Exacerbation Trials : - Compared to VI 25, statistically significant improvement in the annual rate of moderate and severe exacerbations for all doses of FF/VI in Trial For the proposed dose of FF/VI 100/25, the rate of moderate and severe exacerbation was reduced by a fraction of an event in one year La clinique Efficacité FF/VI 100/25mcg dans la BPCO 40

La clinique Safety  Primary safety database + supplemental trials  2,000 COPD patients received at least one dose ≥ FF/VI 100/25  1,500 COPD patients received doses ≥ FF/VI 100/25 for one year 41

La clinique Safety 42

La clinique Safety 43 VI 25 (N=818) FF/VI 50/25 (N=820) FF/VI 100/25 (N=806) FF/VI 200/25 (N=811)

La clinique Safety 44

45 La clinique Safety

La clinique Balance bénéfices/risques de FF/VI dans la BPCO Pneumonie Fractures Amélioration fct pulm ↓ exacerbation Peu d’EI systémiques 46

Développement clinique de BREO/ELLIPTA ® Intérêt de l’association FF + VI :  Interactions synergiques entre LABA et ICS => amplification de l’activité anti- inflammatoire Intérêts de l’association dans l’asthme : - Réduction du risque d’exacerbation sévère d’asthme de 20% par rapport à FF seul - Amélioration du VEMS résiduel par rapport à FF seul - Asthme mieux contrôlé (amélioration du score ACQ7) par rapport à FF seul - Moins d’hyperréactivité bronchique (provoquée par allergènes) par rapport au FF seul et au VI seul - Pas d’amélioration significative des fonctions pulmonaires par rapport au SERETIDE® 47

Indications proposées  BPCO : ttt symptomatique chez les adultes dont le VEMS (après administration d’un bronchodilatateur) est < 70% de la valeur théorique, et ayant des ATCD d’exacerbations malgré un ttt bronchodilatateur continu.  Asthme : ttt continu chez adultes et adolescents (≥12ans) dans les situations où l’utilisation d’un médicament associant ICS + LABA est justifiée  patients insuffisamment contrôlés par corticothérapie inhalée + prise d’un bronchodilatateur bêta2-agoniste à action rapide et de courte durée "à la demande". 48

Avis de la FDA  Produit efficace dans la diminution de l’obstruction et des exacerbations de BPCO.  La contribution du VI sur l’association FF/VI est significative, mais la contribution du FF sur l’association FF/VI n’a pas été suffisamment démontrée.  Black box warning : augmentation du risque de décès lié à l’asthme chez les patients utilisant des LABA (effet de classe) => pas d’indication dans l’asthme 49

Avis des PBM (Pharmacy Benefits Managers)  Breo/Ellipta® figure dans la liste d’exclusion de l’Express Scripts formulary (ainsi que Sérétide®) => Pas de remboursement Evaluation basée sur l’ ASMR (études de supériorité) et sur le coût du médicament. Ne prennent pas en compte l’ observance 50

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Mise sur le marché du FF/VI AUX ETATS-UNIS  Première mise sur le marché  Approbation : 10 mai 2013  Nom de marque : BREO/ELLIPTA  Indication : BPCO 52

Objectif : reconquérir les ventes du Sérétide Sérétide brevet expiré en 2011 Breo/Ellipta lancé en

GSK à la conquête du marché de la BPCO Une stratégie basée sur 3 axes … Patient Prescripteur Dispositif médical 54

Pourquoi axer la stratégie sur l’amélioration du DPI (inhalateur pour poudre sèche) ? La plupart des patients souffrant La plupart des patients souffrant d’asthme ou de BPCO utilisent déjà un inhalateur pour poudre sèche 55

Pourquoi axer la stratégie sur l’amélioration du DPI? 56 ►Pour une meilleure acceptabilité par les patients Principal concurrent: Diskus inhaler

Pourquoi axer la stratégie sur l’amélioration du DPI? ►Pour favoriser la prescription 57

Comprendre les attentes des patients 58

Le regard du patient sur son inhalateur Turbuhaler Diskhaler Rotahaler Spinhaler (%) (%) Préférence pour le Diskus Sources: données extraites d’un article of the international journal of clinical practices,

Comprendre les attentes des patients en terme d’inhalateur International Journal of Chronic Obstructiv Pulmonary Disease Critères importants d’un inhalateur étudiés auprès de 250 patients européens 60

Comprendre les attentes des patients en terme d’inhalateur 61

Emboutbuccal Couvercle Aération Compteur de doses ELLIPTA : un dispositif mieux accepté 62

ELLIPTA : un dispositif mieux accepté Une étude menée en phase III a évaluée la préférence des patients pour Ellipta VS 63

ELLIPTA : un dispositif mieux accepté « easier no extra steps » Data Source: Bio Med central pulmonary Medicine « One less step » « 85% easier to use » 64

ELLIPTA : un dispositif mieux accepté « i can’t imagine it being any faster to use » Data Source: Bio Med central pulmonary Medicine 65

ELLIPTA : un dispositif mieux accepté Data Source: Bio Med central pulmonary Medicine « i don’t need to put on my glasses to see it » « i like it because it have a targer dose counter » 66

ELLIPTA : un dispositif mieux accepté Data Source: Bio Med central pulmonary Medicine « it’s easy to open with one hand » « it’s compact and not bulky » « mouthpiece was more comfortable » 67

ELLIPTA : un dispositif mieux accepté VS 86%14% 68

Impact de l’acceptabilité sur l’efficacité du traitement AdhérenceAdhérence Posologie Acceptabilité du DPI Acceptabilité Efficacité Du traitement 1 fois par jour 69

ELLIPTA : un dispositif mieux accepté  Conclusion Selon les résultats de cette enquête, -Le dispositif Ellipta est associé à un haut niveau de satisfaction des patients et est préféré au Diskus. -Un inhalateur facile à utiliser et intuitif aura un impact positif sur l’adhérence des patients à leur traitement et donc sur l’efficacité du traitement 70

Moderniser la relation avec le prescripteur Formation et information de qualité sur le Breo/Ellipta Avec pour finalité première l’intérêt du patient Programme « patient first » 71

Pourquoi axer sur l’éducation thérapeutique? 72 Selon une Etude de George et al 2005 : - La difficulté de manipulation de l’inhalateur - La mauvaise qualité des informations fournies par le prescripteur sont deux facteurs essentiels expliquant la mauvaise sont deux facteurs essentiels expliquant la mauvaise adhérence thérapeutique des patients atteints de BPCO adhérence thérapeutique des patients atteints de BPCO

Pourquoi axer sur l’éducation thérapeutique? Ne tiennent pas le dispositif correctement 35 % Expirent dans l’embout buccal l’embout buccal N’expirent pas jusqu’au Volume résiduel avant d’inhaler Dans l’étape Du blocage de La respiration Respiratory care, february % 24 % 23 % Des difficultés persistent dans l’utilisation des Dpi 73

Pourquoi axer sur l’éducation thérapeutique? Chez les patients atteints de BPCO, la difficulté d’utilisation des DPI augmente avec l’âge. Ce sont pourtant les sujets les plus âgés qui ont la prévalence la plus élevée. Theelderly 74

Pourquoi axer sur l’éducation thérapeutique? 75 Bonne connaissance sur le dispositif Bonne éducation thérapeutique UtilisationAppropriée De l’Ellipta

Formation et informations de qualité Formation du prescripteur par les représentants commerciaux ►Sur l’utilisation appropriée d’Ellipta ►Sur le médicament dans son ensemle Rémunération du représentant sur la qualité de la formation et non plus sur le nombre de prescriptions obtenues ►Aidée par des supports médicaux éducatifs Intérêt de la combinaison Vilantérol+FF Modalités d’utilisation: posologie 1/j Effets indésirables GSK announcements marketing pratices 76

Formation et informations de qualité ►Partager les données cliniques et les mises à jour des données de sécurité Information ►Développement d’un marketing multicanal pour véhiculer l’information sur le produit et sur la pathologie Technologies digitales Technologies digitales 77

Une utilisation appropriée améliore l’efficacité du traitement AdhérenceAdhérence UtilisationAppropriéeUtilisationAppropriée Posologie Acceptabilité du DIP Efficacité Du traitement 1 fois par jour 78

Etendre ses ventes Au Canada  Nom de marque: BREO/ELLIPTA  Approbation: 13 juillet 2013  Indication: BPCO 79

Etendre ses ventes Au Japon  Approbation: 20 septembre 2013  Indication: Asthme  2 doses: 100/25 mcg et 200/25 mcg 80

Etendre ses ventes en Europe  Nom de marque: Relvar/Elipta  Approbation: 18 novembre 2013  Indication: Asthme et BPCO 81

Etendre ses ventes En perspective… Phase III Mexique AFRIQUE DU SUD AUSTRALIE 82

Conclusion : BREO/ELLIPTA ® : digne successeur de Sérétide ® sur le marché respiratoire mondial? 83 - Confort de vie du patient : ergonomie du DM et posologie - Stratégie axée sur l’éducation thérapeutique -Accès aux marchés Européen, Américain, Japonais - Amélioration clinique et statistique non significative / Sérétide® - Avis défavorable des PBM - Pas d’indication dans l’asthme aux USA