A. Kili Marrakech / 9- 13 Juillet 2012 Les Anticancéreux A. Kili Marrakech / 9- 13 Juillet 2012

Anticancéreux Antinéoplasique Chimiothérapie Antimitotique Cytostatique Immunosuppresseur Cytotoxique Thérapie ciblée

Plan Introduction Mécanisme d’action des anticancéreux et implications thérapeutiques Classification des anticancéreux Les principaux agents anticancéreux Toxicité et effets secondaires Conclusion

Introduction Place des Anticancéreux

Particularités Cancer Enfant Généralement de bon pronostic Très CHIMIOSENSIBLE Évolution rapide Traitement curatif Traitement intensif On est svt sur une optique thérapeutique curative où la chimiothérapie detient svt une place prépondérante. Ceci est d’autant vrai que dév soins de support

Place de la chimiothérapie Arme thérapeutique essentielle Presqu’ incontournable Seule Avant et/ou après une chirurgie Radiothérapie (radiosensibilisant)

Objectif principal Détruire la totalité des cellules cancéreuses

Limites de la Chimiothérapie Anticancéreuse - Effet non spécifique - Effet non sélectif (toxicité) - Efficacité sur cellules proliférantes - Spécificité de certains agents sur certaines tumeurs ? - Sensibilité variable des cellules au sein d'une même tumeur - Sélection de cellules résistantes - il n'existe pas une chimiothérapie efficace pour l'ensemble des tumeurs - sensibilité variable des cellules au sein d'une même tumeur (hétérogénéité cellulaire)

Agents anticancéreux = médicaments capables: D’ Altérer le fonctionnement de la cellule cancéreuse D’ Empêcher la prolifération cellulaire D’ Entraîner la mort cellulaire Désigne l’ensemble des médicaments capables de… (interfèrent (le plus souvent) avec la BIOSYNTHESE de macromolécules (ADN, ARN, Protéines). prolifération cellulaire (la division cellulaire)

Mécanismes d’action Implications thérapeutiques Méc ou mode d’action

1- Action sur le cycle cellulaire Cytotoxiques 2- Action sur la multiplication cellulaire Cytostatiques 3- Action ciblée sur la cellule tumorale Thérapies ciblées

Mécanismes d’action 1- Action sur le cycle cellulaire Notion de phase et de cycle Méc ou mode d’action

Mécanismes d’action (1) Cellule tumorale Prolifération cellulaire anarchique ininterrompue Le cellule devient immortelle Résiste à l’apoptose Perd le contrôle de son cycle cellulaire Diminue ses besoins nutritifs Présente des altérations géniques Déreglement méc qui régissent le comportement nle d’une cellule // altérations par activation d’oncogènes ou délétions de génes suppresseurs de tm

Mécanismes d’action (1) Cycle cellulaire

Cycle cellulaire Période active comporte 4 phases : G1: post-mitotique/ synthèse ARNm et protéines S : synthèse ADN (dédoublement ADN) G2: pré-mitotique/ synthèse ARN et protéines M : mitose (dédoublement chromosome) Période de repos = G0 2 périodes: active et de repos ou quiescence

Mécanismes d’action (1) Après les 4 phases actives, une cellule tumorale a 3 possibilités: S’engager de nouveau dans le cycle actif S’engager en G0 et assurer le minimum vital Perdre la capacité de division et mourir La rapidité de croissance dépend: De la durée du cycle cellulaire Du nombre de cellules engagés dans le cycle

Mécanismes d’action (1) Les anticancéreux cytotoxiques agissent à différentes phases du cycle cellulaire: Agent cycle- dépendant - actifs sur les cellules engagée dans le cycle - Inactifs sur les cellules en G0 2. Agent phase dépendant Actif sur les cellules se trouvant à une phase donnée du cycle Agent cycle-indépendant - Actif sur toutes les populations cellulaires en division une drogue est cycle dépendante quand elle est beaucoup plus active sur les cellules engagées dans le cycle (Proliférantes : P) que sur des cellules en Go (Quiescentes : Q) . une drogue est phase dépendante quand elle est plus efficace sur des cellules qui sont dans une phase donnée du cycle cellulaire (ex : 5 FU, Arac, MTX : action sur synthèse du DNA). Cycle indepdt: notamment sur les cell souches multipotentes de la MO

- Selon sa position dans le cycle l’Accessibilité de la cellule tumorale (= Cible d’un cytotoxique) sera variable dans le temps: - Selon sa position dans le cycle - Selon sa position au sein de la tumeur (p/p aux axes vasculaires) Drogue cycle dept: attaque la c pdt toute la durée du cycle cellulaire. Phase depdte: pdt une seule phse du cycle ; cycle indpte ou dose depdte: agit sur toutes les populations cellulaires en division et notamment sur les cellules souches multipotentes de la MO

Mécanisme d’action (1) Implication Thérapeutique Aucune action sur les cellules en période de repos (G0) Les cellules en G0 sont susceptibles d’entrer dans le cycle à tout moment Avant l’administration drogues cycle ou phase dépendant  avoir max de cellules dans le cycle cellulaire (non en phase G0) Phénomène de Recrutement

Mécanisme d’action (1) Implication Thérapeutique / Recrutement = Augmenter dans une tumeur le % de cellules actives 1ère cure  destruction de nbreuses cellules cancéreuses  induction d’un recrutement de cellules en G0 Augmentation de nbre de cellules sensibles à la cure suivante Nécessité Chronologie adaptée entre 2 cures 1ère cure va tuer un % élevé de cellules KC et va induire un recrutement de cellules en G0 . Ces cellules rentrent ds le cycle C. et si on utilise une chronologie adaptée entre 2 cures de chimio on pe benéficier de cette augment de cell actives pour rendre plus de cell canc sensibles à la cure de chimio . On induit un stress de la c tm. Ce recrut p e obtenu par réduction vol tm par chge ou radiothpie

Mécanisme d’action (1) Implication Thérapeutique /Synchronisation = Blocage des cellules dans une phase déterminée du cycle Avoir le maximum de cellules dans la phase où l’agent cytotoxique agit. Utilisation de combinaisons optimales Lors de l’admi d’un médct phse depdt, il est necessaire d’avoir le max de cell ds la phse où le cytotox agit. Ce blocage pe s’effectuer par l’admid de plusieurs medct ds une séquence chronologique connue  polychimio et seq chronol : Ex seq: adria à J1 – VCR ou VLB (M) ou MTX (S) puis un ou plusieurs produits phases depdt. Cycle initial de chimiothérapie bloque spécifiquement cellules tumorales à une phase du cycle 􀃖 accumulation des cellules au niveau d ’une même phase, puis à l ’arrêt de la chimio progression dans le cycle de façon synchrone. - Administration d ’un second cytotoxique dont action est phase-dépendante. destruction accrue des cellules tumorales.- Non spécifique: majore toxicité médullaire!

Mécanisme d’action (1) Implication Thérapeutique /Synchronisation Séquence la plus favorable = Produit recrutant les cellules en G0 Produit bloquant les cellules à une phase donnée (M ou S) accumulation des cellules au niveau d ’une même phase, puis à l ’arrêt de la chimio progression dans le cycle de façon synchrone Un ou plusieurs produits «phase-dépendants » destruction accrue des cellules tumorales. - Non spécifique: majore toxicité médullaire!

Mécanisme d’action (1) Implication Thérapeutique Synchronisation et Recrutement Optimisation de l’activité antitumorale Toxicité moindre à posologie égale Les 2 tques recrt et synch permettent pour une posologie égale de tuer un plus grd nbre de c KC, ce qui permet d’avoir une activité anti tumorale plus intense pour une toxicité moindre.

Mécanisme d’action (1) Implication Thérapeutique Origine pharmacologique des effets toxiques des anticancéreux Les tissus sains les + sensibles sont les tissus à forte activité mitotique: Peau (follicules pileux), Moelle osseuse, Épithelium intestinal Toxicité digestive – hématologique- alopécie… Origine pharmacologique de la non-réponse (hors résistance): Tissus cancéreux peu prolifératifs (poumons, côlon, foie) peu chimio-sensibles. tissus cancéreux peu prolifératifs (poumons, côlon, foie) peu chimio-sensibles KC adulte

Action sur le cycle cellulaire Molécules phase indépendantes: Alkylants – Anthracyclines??- Cisplatine

Mécanisme d’action 2- Action sur la multiplication cellulaire (Action centrée sur l’ADN) Méc ou mode d’action

Mécanisme d’action (2) Les agents cytostatiques exercent leur action par l’intermédiaire d’une: Action sur l’ADN Interaction avec l’ARN Interaction avec les protéines Interaction avec les protéines qui interviennent ds la formation du cytosquelette.

Mécanisme d’action (2) Alkylation Intercalation Génération de radicaux libres Antimétabolites Inhibition des topoisomérases 1 et 2 Inhibition de la polymérisation tubulaire Inhibition de la dépolymérisation tubulaire Blocage ou interruption de la mitose

Mécanisme d’action (2) Action centrée sur l’ADN

Mécanisme d’action (2) Implication thérapeutique Poison du fuseau = Antimitotique Interaction avec la tubuline Blocage de la cellule en mitose Les cytotoxiques qui bloquent les cellules dans une phase antérieure à la mitose empêchent les antimitotiques d’agir et ne doivent pas être utilisés en association. Les poisons du fuseau bloquent la cellule en mitose en se fixant à la β-tubuline dont la polymérisation est nécessaire à la construction du fuseau mitotique. En ressort un autre ppe thque…

Mécanisme d’action 3- Action ciblée sur la cellule tumorale (Non centrée sur l’ADN) Méc ou mode d’action

Mécanisme d’action (3) Les thérapies anticancéreuses ciblées reposent sur l’inhibition de la croissance tumorale via un marqueur spécifique de la cellules cancéreuse. Les drogues cytotoxiques ne sont pas spécifiques des cellules cancéreuses, elles agissent aussi sur les cellules normales à prolifération rapide telles que les cellules de la moelle osseuse, les cellules de la muqueuse digestive, les gonades, la peau, les phanères. C’est de cette non-spécificité que découle leur toxicité. Plus récemment, des agents inhibant spécifiquement des enzymes responsables de la prolifération de certaines cellules cancéreuses ont été développés.

Mécanisme d’action (3) Anticorps monoclonaux: - Se lient au domaine extracellulaire de la cellule cancéreuse - Inhibition de la croissance tumorale  Rituximab (Mabthera*) - Ig G dirigée contre l’Ag CD 20 exprimé par les prélymphocytes B et les lymphocytes B normaux ou tumoraux. LNH en rechute Cytokine: immunothpie non spécifique, interfron à activité antivirale, cytotoxique, cytostatique, antiangiogénése: indic chez l ’adulte:leucémie à tricholeucocyte.. / interleukine: génére des cell lymphocy cytotoxiques. Inhibition de la croissance tumorale soit directement (par leur activité intriséque soit indirectement en induisant une réponse immunitaire type ADCC (anti body dependant cell- mediated cytotoxicity ) ou en activant la cascade du complémént.

Mécanisme d’action (3) Inibiteurs de tyrosine kinase: antiangiogénèse  Imatinib: Glivec - Inhibe 3 tyrosine kinases (TK): Abl, Kit , PDGFR (platelet derived growth factor receptor) - Efficace dans les cancers où les TK jouent un rôle dans le contrôle de prolifération cellulaire de la tumeur. - Indication: LMC chr Philadelphi positive LMC où les cell leucémique expriment la tyrosine kinase (Bcr- Abl). Ces inb spécifiques de TK St moins hématotoxique que les autres agents cytotoxiques. Par exemple : l’imatinib (Glivec®) inhibe spécifiquement la Bcr-Abl tyrosine kinase responsable de la prolifération des cellules cancéreuses de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) positive pour le chromosome Philadelphie, seules les cellules exprimant Bcr-Abl tyrosine kinase sont atteintes

Classification des anti-Cancéreux 4 grandes familles : Les antimétabolites Les agents alkylants Les intercalants Les poisons du fuseau Classification 1: Selon Le mécanisme d’action- Classification 2: 4 grandes familles :

Classification des anticancéreux 4 grandes familles Les anti-métabolites Agents alkylants Moutardes azotées Sels de platine Les inhibiteurs de topoisomérase Les poisons du fuseau Alcaloïdes de pervenche

Les Anti-cancéreux Les Antimétabolites Antagonistes foliques (MTX) Inhibiteurs de bases pyrimidiques ( cytarabine, 5FU) Inhibiteurs de bases puriques (6 mercaptopurine - 6 thioguanine) Agents « phase-dépendants » : S Antagonistes puriques et pyrimidiques

Les antimétabolites Methotrexate SIGLE = MTX Analogue de l’acide folique Présentation = Cp 2.5mg, Poudre inj 5, 20, 50, 500 mg 1g et 5g Voie orale, IM, IT et IV Indication: leucémie, LNH et autres tm solides Acide folinique à partir de 50 mg/m2  Rescue ou sauvetage Per os, IM, IV, IT- tm soildes; ostéosarcome

Les antimétabolites Méthotrexate Effets indésirables Hémato: Leucopénie (nadir j7-j14) Digestive N/V Diarrhée Stomatite Hypersensibilité Alopécie Hépatique ( hépatite cytolytique, cirrhose, ictére) Rénale: précipitation tubulaire pulmonaire Neurologique (arachnoidite, meningite, leuco-encéphalite) Cutanée (érythème, desquamation, urticaire, vascularite) Oculaire (conjonctivite, photophobie, douleur)

Les antimétabolites Cytarabine = ARACYTINE ® Sigle = Ara C Présentation Lyophilisat 100 mg, 500 mg, 1g et 2g Voie IT, SC, IM et IV Indications: LAM et myelodysplasies LAL LNH Prédominance d’action en phase S- posologie variable

Les antimétabolites Cytarabine Effets secondaires Hémato Digestive Leucopénie (nadir = j15 –25) Thrombopénie Digestive N/V Ulcération gastro-intestinale Diarrhée /Mucite Hépatique (cytolyse) Immuno-allérgique (poussée de fièvre) Neurologique Cerebellite, convulsions, tbl comportement somnolence) Alopécie/ Cutanée (desquamation, érythème palmoplantaire) Auditive / pulmonaire

Les antimétabolites Mercaptopurine = PURINETHOL ® Analogue structural de l’hypoxanthine Sigle = 6MP Cp blancs sécables dosées à 50 mg Indications: Traitement d’entretien des LAL et LAM Effets indésirables Hématologiques Leucopénie/ thrombopénie (nadir = j7 – 10) Digestive (N/V/ diarrhée/ Mucite) Hépatique (cholestase) Rash cutané/ Hyperthermie Douleur abdo Tox hémato et hépatique dose depdte

Les Anti-cancéreux Agents alkylants Les plus utilisés Moutarde d’azote (CPM, Ifo) Nitroso-urées (Célustine) Sulfonate d’alkyl ( Busulfan/ Misulban*) sels de platine (carboplatine, cisplatine) Triazénes: dacarbazine, procarbazine, témozolomide Agents « cycle dépendant » Busulfan MISULBAN®:son activite pharmacologique est originale car elle ne s’exerce que sur une cible : la moelle osseuse. Nitrosourée :très lipophiles, utilisés ds tt tm cérébrales. Déticéne, natulan, temodal (gliome)

Les agents alkylants Cyclophosphamide = ENDOXAN® Sigle = CPM Cp 50 mg / inj 100 mg 500mg Indication LNH, LAL La plus part des tumeurs solides Ppal représentants des moutardes. VO, IV TT palliatif

Les agents alkylants Cyclophosphamide Effets indésirables Hémato = Leucopénie (j 7 – 14) Allergique Vésico- rénale Cystite hémorragique Rétention hydrique Bouffées de chaleur Digestive N/V retardés de 12 –24h Stomatite Pulmonaire (pneumopathie interstitielle, fibrose…) Cutanée (hyperpigmentation) Cardiaque (tbl rythme, IC congestive)

Les agents alkylants Ifosfamide = HOLOXAN® Sigle = ifo Agent alkylant / moutarde Présentation = flacon 1g Indication Sarcomes Tumeurs germinales

Les agents alkylants Ifosfamide Effets secondaires Cystite hémorragique Mesna +++ 120mg/m2 Hémato (leucopénie – thrombopénie) Hypersensibilité Digestive N/V Stomatite Neurotoxicité: convulsion, stupeur, somnolence, ataxie, désorientation… Élimination rénale à 90% ss forme de métabolite actif E II cystite

Les agents alkylants Procarbazine = NATULAN ® Sigle = PBZ Gélules à 50mg / inj 250mg Indications MDH / tm SNC Effets indésirables Hémato (leucopénie / thrombopénie) Digestive (N/V) Alopécie Neurologique (vertige , désorientation, confusion) Stomatite

Les agents alkylants Dérivés de platine = Cisplatine Sigle = CDDP Présentation = facons 10, 25 et 50 mg Indication: Neuroblastome TGM TMM….. Tm solides

Les agents alkylants Cisplatine Effets indésirables Hémato Digestive Leucopénie, thrompopénie, anémie (Nadir = j14-21) Digestive N/V immédiats prfs persiste 1 sem Rénale Nécrose tubulaire IRA oligo-anurique Auditive (acouphéne – surdité) Oculaire (trouble de vision des couleurs) Neuropathie Hépatique (augmentation transaminases) Biologique (hypoCa, hypoNa, hypoMg, hyperuricémie) Nephrotoxicité cumulative- hydratation- hyperdiurese forcée avec du mannitol

Les agents alkylants Dérivé du platine = Carboplatine Présentation: flacon 50, 150 et 450 mg Effets secondaires Hémato Leucopénie/ anémir (Nadir = j14-21) Thrombopénie Digestive (N/V retardés) Neurologiques ototoxicité , paresthesies, cécité transitoire Rénale Insuffisance rénale Hypokaliémie Néphrotoxicité moindre, moins de contrainte / administration

Inhibiteurs de topoisomérases - Inhibiteurs de topoisomérases 1: Topothecan - Inhibiteurs de topoisomérases 2: - Etoposide - Antibiotiques: anthracyclines/ bléomycine/ actinomycine - Hydroxyurée L asparaginase ici??

Inhibiteur topoisomerase II Etoposide Sigle = VP16 Capsules 50mg / soluté inj 100 mg Indications Leucémie Neuroblastome Tumeurs germinales

Etoposide Effets indésirables Hémato Digestive Allergie Leucopénie (nadir j7-10) thrombopénie Digestive N/V Mucite Allergie Hyperthermie Bronchospasme – dyspnée Local (veinite) Alopécie / hépatique / hypotension Neurologique (neuropethie – myasthénie aigue)

Les Antibiotiques Anthracyclines Autres Doxorubicine = Adriblastine ADR Daunorobucine = cerubidine DNR Epirubicine = Farmorubicine EPI Idarubicine = zavedos IDR Autres Actinomycine Bléomycine

Antibiotique = Doxorubicine Antibiotique/ classe anthracycline Agit comme intercalant Nom commercial = ADRIBLASTINE® Sigle = ADR / DOX / ADM Lyophilisat 10, 50mg Autre dénomination = Adriamycine Indications: Leucémies Lymphomes Tumeurs solides

Antibiotique = Doxorubicine Effets secondaires Hématologiques Leucopénie/ thrombopénie/anémie Commence j 7-11 Cardiaque Locale (veinite) Digestive N/V Mucite Hémorragie digestive Alopécie hypersensibilité

Antibiotique = Daunorobucine Antibiotique anthracycline Intercalant Sigles= DNR Nom commercial = D BLASTINE ® CERUBIDINE® Poudre rouge lyophilisée 20mg Indications Leucémies Lymphomes Effets indésirables Cardiaque Hémato (leucopénie/ thrombopénie) Locale (veinite) /Alopécie/digestive

Antibiotique = Actinomycine D Antibiotique / Intercalant Nom commercial = COSMEGEN ® Poudre lyophilisée à 500  Indications Néphroblastome TMM/ RMS Effets indésirables Hémato (thrompopénie / leucopénie) Digestive (N/ V retardés – diarrhée – mucite) Alopécie / photosensibilisation (RTH ) Local (veinite) - pulmonaire

Antibiotique = Bléomycine Antibiotique radiomimétique agit par fragmentation d’ADN Poudre 15 mg Indications MDH Tumeurs germinales Effets indésirables Hémato Pulmonaires Alopécie /digestive / Cutanée Agent scindant, est métablisée en dérivés inactifs par une hydrolase absente des tissus cutanés et pulm d’où fibrose pulm. Est peu myélosuppressive ce qui est interessant pour son utilisation en association avec d’autres cytotoxiques

Les anti-cancéreux Poisons du fuseaux Alcaloïdes de pervenche: - vinblastine - Vincristine - Vindésine Bloquent la mitose Agissent sur le fuseau cellulaire Agent « phase dépendant » M

Poison du fuseau = vincristine Poison du fuseau, alcaloïde de pervenche Sigle = VCR Flacon inj 1 mg Ne jamais dépasser 2 mg Indications LNH / LAL Tumeurs solides

Poison du fuseau = vincristine Effets secondaires Hémato (leucopénie) Digestive N/V Constipation Iléus paralytique Local Hypersensibilité au produit Alopécie Troubles neurologiques (myalgies, paresthésie) Hyponatrémie/ hyperthermie)

Poison du fuseau = Vinblastine Sigle = VLB Flacon inj 10 mg Indications: MDH - leucémies- Histiocytose Effets indésirables Hémato : leucopénie/ thrombopénie Digestive : N/V – constipation – ileus Troubles oculaires (ptosis, diplopie, tble accommodation) Photosensibilisation Troubles cardiaques

L-Asparaginase Mécanisme d’action particulier Transforme la L asparagine en acide aspartique et ammonium Sigle: L aspa Nom commercial: KIDROLASE Présentation: amp injectable IM/ IV de 10 000U Indications Leucémies Lymphomes

L-Asparaginase Effets indésirables Hématologiques Allergiques +++ Coagulation Hypofibrinémie Diminution facteurs coagulation Pancréas (pancréatite aigue) Hépatiques Neurologiques Digestives Alopécie.. L’avantage de la L-asparaginase est sa faible toxicité hématologique. Ces principaux effets indésirables sont des réactions d’hypersensibilité car c’est une protéine et un risque de thrombose liée à la diminution de synthèse de facteurs anticoagulants

Toxicité - Commune - Spécifique

Toxicité Toxicité commune liées au potentiel anti-prolifératif Toxicité Spécifique au type de drogue Deux grands types : Toxicité commune à la plupart des drogues par effet antiproliferatif et Toxicité spécifique

Toxicité commune Tissus à prolifération rapide Moelle osseuse Tube digestif Peau et phanères Gonades

Toxicité commune Toxicité médullaire: myélosuppression Premier facteur limitant pour les agents cytostatiques Leucopénie avec Neutropénie - Nadir 7 - 15 jours après l'administration de la drogue - récupération complète à 21 - 28 j - Toxicité variable Thrombocytopénie Anémie Premier facteur limitant pour les agents cytostatiques- Toxicité variable en fonction de la drogue et selon le type de cellules souches atteintes

Toxicité commune Toxicité digestive / Toxicité muqueuse Mucites Ulcérations digestives Diarrhée, constipation Nausées, Vomissements Esst tox muqueuse

Toxicité commune Toxicité sur la peau et les phanères Fréquente Alopécie réversible Erythèmes, Hyperpigmentations, Modification des ongles Alopécie réversible après arrêt de 2 mois du tt

Toxicité retardée Effet à long terme sur la croissance et la fertilité en particulier chez les enfants Cancers induits par les agents mutagènes (Alkylants ++ Radiothérapie)

Toxicité cardiaque Anthracyclines Toxicité Spécifique Toxicité cardiaque Anthracyclines - Myocardiopathie: insuffisance cardiaque - Dose dépendante et cumulative - Toxicité induite par libération de radicaux libres - Surveillance par échographie cardiaque/ FEV Surveillance par échographie cardiaque + FEV toutes les trois cures jusqu'à la dose cumulée totale de 450 mg/m2 pour l'Adriamycine ®, ensuite cette mesure de la FEV est nécessaire avant chaque injection. Les anthracy induisent libération radicaux libresqui vt altérer chimiqt l’ADN, de plus inhibent la tgopoisomérases 2 et entrainent des cassures mono ou bicaténaires de l’ADN

Toxicité Spécifique Toxicité pulmonaire Fibrose pulmonaire Bléomycine Métabolisée en dérivés inactifs par une hydrolase absente au niveau cutané et pulmonaire. Toxicité pulmonaire cumulative – non myélotoxique

Toxicité Spécifique Toxicité rénale - Sels de platine surtout le cisplatine Toxicité Vésicale Cystite hémorragique - Cyclophosphamide - Ifosfamide

Toxicité Spécifique Neurotoxicité Alcaloides de la pervenche Se fixent à la B tubuline et bloquent la cellules en métaphase Neurotoxicité liée à l’altération des microtubules du SNC. VCR –VLB en t^te de liste

Toxicité Spécifique Métabolique - Syndrome de rétention hydrique cyclophosphamide haute dose - Hypomagnésémie Cisplatine

…

Conclusion ET Utiliser Traitement optimal Se donner les Moyens de gérer les toxicités Chimioprotecteurs Antiémétiques, corticoides Antibiotiques Facteurs de croissance Soins de support (transfusion…) Rce naturelle- rce acquise par selection de clone naturell reséstant/ hétérogeneité tumorale et non accessibilité de la chimio/ instabilité génétique des tm, mutations et translocations sponta ou induite par la chmiothérapie.