Lymphomes et le myélome Pierre Villeneuve MDCM., PhD 28 mars 2016

Objectifs Décrire pathophysioligie des lymphomes Discuter tableaux cliniques et pronostic des lymphomes Fournir classification des lymphomes Décrire système de classification de stage d’Ann Arbor Décrire le diagnostic, stage et tableau clinique du myélome multiple

Lymphome

Prolifération maligne de lymphocytes B ou T Origine ganglionaire plus fréquente, mais peut impliquer n’importe quel organe Peut impliquer la moëlle osseuse Phase leucémique occasionnellement

La pathogenèse des lymphomes Mutation dans une seule cellule de souche - expansion monoclonale Les translocations chromosomiques sont les mutations les plus fréquentes Ces translocations surviennent pendant le processus normal de réarrangement génique

La pathogenèse des lymphomes - 2 Certaines translocations sont caractéristiques, e.g.: –t(14;18) chez le lymphome folliculaire –t(8;14) chez le lymphome de Burkitt Mutation la plus commune sont situées au locus immunoglobuline pour les lymphomes de type B et au niveau du récepteur des cellules T pour les lymphomes du type T d’autres mutations subséquentes

Tableau clinique Adénopathie (variable) et/ou présence d’une masse dans un organe (rate, foie, etc.) pouvant causer symptomes Symptomes reliés aux cytopénies Agressifs: symptoms B, cytopénies Indolents: souvent asymptomatiques

Obtenir un diagnostic Biopsie ouverte : –Possibilité d’observer l’architecture microscopique ainsi que l’aspect cytologique –Tissu à l’état frais pour détermination de l’immunophénotype par immunopéroxydase ou par cytométrie de flux; études cytogénétiques classiques ou par HISF (FISH) Aspiration à aiguille fine ou biopsie à aiguille: –Méthode souvent non-adéquate; évite chirurgie majeure en cas de ganglion inaccessible ou chez patient instable

Immunophénotypes normaux Cellules B: CD19, CD20, CD22, Kappa/lambda Cellules T: CD3, CD5, CD4 ou CD8 CD20 CD3

Examens de laboratoire et d’imagerie Bilan de laboratoire: –FSC, Cr, enzymes hépatiques, lacticodéhydrogénase, calcium, sérologie (VIH, hépatite B et C) Imagerie –Tomodensitométrie –Tomographie par émission de positrons +/- Biopsie de la moëlle osseuse

Régions ganglionnaires

Classification Ann Arbor Stade 1Atteinte d’une région ganglionnaire ou d’un organe ou site extralymphatique Stade IIAtteinte de deux régions ganglionnaires ou plus du même côté du diaphragme Stade IIIAtteinte de régions ganglionnaires des deux côtés du diaphragme (peut inclure la rate) Stade IVun organe extralymphatique ou plus atteints de plusieurs foyers de tumeur ou de façon disséminée Les stades sont sous-divisés selon à l’absence (A) ou la présence (B) de symptômes systémiques (fièvre, transpiration nocturne, perte de poids) “X” indique une atteinte extraganglionaire

La classification des lymphomes Importante car les lymphomes différent énormément aux égards de leurs: –Façons habituelles de propagation –Rythmes de croissance –Réactions aux tentatives de traitement –Pronostics Deux grandes catégories de lymphome: –Le lymphome de Hodgkin (~40%) –Les lymphomes non-Hodgkiniens (~60%)

Lymphome Lymphome de Hodgkin Lymphome Non-Hodgkin Classique -sclérose nodulaire -cellularité mixte -riche en lymphocytes -faible en lymphocytes nodulaire à prédominance lymphocytaire Lymphocytes B Lymphocytes T Indolent Agressif Indolent Agressif -Folliculaire -LLC -manteau -zone marginale -Lymphome diffus a grandes cellules B - Burkitt -Lymphoplasm- ocytaire -Lymphocytes à grands lymphocytes T granuleux -Mycose fogoïde -Lymphocytes anaplastic à grandes cellules -Lymphocytes T périphériques Lymphocytes NK

Le lymphome de Hodgkin Presque toujours dans les ganglions –Adénopathie non douleureuse –Habituellement au niveau du thorax, cou (60-80%) et parfois sous le diaphragme Symptoms B avec stades avancés Prurite dans 15% des cas

Le lymphome de Hodgkin Est défini par la présence de cellules de Reed-Sternberg Démontre une extension prévisible par contigüité, donc peut être traité par la radiothérapie La définition du stade clinique est très importante Bonne espérance de guérison complète

Les lymphomes non-hodgkiniens Le comportement clinique dépend du type histologique Le type histologique détermine le traitement La classification de O.M.S. est le schéma de classification actuel

La classification de l’O.M.S. des lymphomes non-Hodgkiniens 1.néoplasmes de cellules B précurseurs (immatures) 2.néoplasmes de cellules B périphériques (matures) 3.néoplasmes de cellules T précurseurs (immatures) 4.néoplasmes de cellules T et NK périphériques (matures)

Maturation Lymphocytaire

Cliniquement …. Cliniquement parlant, les lymphomes B peuvent être séparés comme suit: –Indolents (“bas grade”) - croissance lente, mais mauvais rendement aux tentatives de traitement –Agressifs (“grade intermédiaire”) - croissance rapide, létaux si pas traité mais pas nécessairement de façon rapide; potentiel de guérison complète –Très agressifs (“haut grade”) - croissance très rapide, létaux rapidement si non traités, souvent létaux même si traités; se comportent comme des leucémies

Les lymphomes cliniquement indolents Examples: –lymphome folliculaire (le LNH le plus commun) –lymphome diffus à petites cellules B (forme lymphomateuse de LLC) L. à petits lymphocytes L. folliculaire

Les lymphomes cliniquement agressifs Examples: –lymphome diffus a grandes cellules B (~20% de tout les LNH) –plupart de lymphomes T sont agressifs Jeune et vieil âge On les traite par chimiothérapie intense dans l’intention de guérir la maladie

Lymphome diffus de grandes cellules B

Lymphomes très agressifs (“haut grade”) Examples: –lymphome lymphoblastique –lymphome de Burkitt Leur taux élevé de prolifération correspond à leur croissance rapide, leur réponse au traitement et leur taux de récidive

Traitements Variable, selon type de lymphome, stade et âge du patient –Chimiothérapie –Radiation –Greffe de la moëlle osseuse

Prognostic Varie en fonction du type de lymphome Lymphomes aggressifs: potentiel de guérison Lymphomes indolents: incurables Lymphomes de Hodgkin: meilleur prognostic

Paradoxe central de la biologie des lymphomes sous traitement optimal Années 100 % de survivants 50 Lymphomes indolents Lymphomes agressifs

Myélome Multiple

Myélome multiple Normal Myélome multiple

Pathobiologie du myélome multiple Première étape: Gammopathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI) –Prédispositions génétiques/exposition environnementale –Anomalités cytogénétiques Impliquant locus IgG (40%) Trisomies (40%) –Provoqué par stimulation antigénique (?mécanisme) Deuxième étape: –Mutations génétiques initiales sont nécessaires mais non suffisante au dévelopment du MM

Myélome (“multiple”) Tumeur solitaire (plasmocytome) ou multiple de plasmocytes –Souvent avec sécrétion d’une grande quantité d’immunoglobuline monoclonale détectable dans le sérum (pic monoclonal ) Prend son origine de la moëlle osseuse –Déplace et remplace la moëlle hématopoïétique normale - peut mener à une pancytopénie –Dissous le tissu osseux - risque de fractures “pathologiques”

Aspects cliniques du myélome Âge: d’habitude plus que 50 ans Douleurs osseuses, # Infections récurrentes Insuffisance rénale Hypercalcémie

Tests Tests de laboratoire: FSC, créatinine, Ca 2+, albumin, microglobuline Ɓ 2, électrophorèse protique et de l’urine, chaînes légères libres sériques, immunofixation Biopsie de la moëlle osseuse Radiographies Résultats radiographiques typiques: –Rayons X –IRM

Électrophorèse des prodides: Pic monoclonal sériques

Diagnostic du myélome multiple (critères du I.M.W.G. 2014) Plasmocyte dans la moëlle osseuse > 10% ou plasmocytome Atteinte d’organes –Hypercalcémie –Insuffisance rénale –Anémie –Lésions osseuses Laboratoire: –Pic monoclonal sérique ou dans l’urine –Plasmocytes > 60% moëlle osseuse –Ratio des chaînes légères libres sériques > 100 –1 > lésion en IRM *I.W.M.G.: International Working Group on Multiple Myeloma (Rajkuma et al., Lancet 2014)

Établissement du stade clinique (Durie-Salmon) Stade 1Tous les éléments suivants: Hg > 100 g/L, IgG < 50 g/L, IgA < 30 g/L Calcium normal Taux d’excrétioin de proteine monoclonale urinaire < 4 g/jour Lésions osseuses lytiques Stade 2Ne satisfaisant pas ni aux critères 1 ou 2 Stade 3Au moins un des éléments suivants: Hg 70 g/L, IgA > 30 g/L Calcium > 12g/L Taux d’excrétioin de proteine monoclonale urinaire > 12g/jour Lésions osseuses lytiques ACréatinine < 177 umol/L B Créatinine ＞ 177 umol/L

Stade- ISS Griepp et al, JCO 2005 Stade CritèreSurvie médiane (mois)

Stratification - FISH Risque élevé Risque intermédiaire Risque standard

Traitement Compliqué et en évolution…. Maladie incurable Chimiothérapie +/- greffe de la moëlle osseuse Survie a doublée au cours de la dernière décennie

RÉSUMÉ Les lymphomes et le myélome multiple sont des désordres lymphoprolifératifs Les mutations génétiques jouent un rôle dans le développement de ces maladies ainsi qu’au niveau du prognostic Important d’établir avec certitude le diagnosis et stade puisque les traitement et prognosis en seront affectés