1 Comparaison des différentes méthodes de recherche de dose en oncologie, avec prise en compte de toxicités modérées et gradées Monia Ezzalfani 2 éme année de thèse, Biostatistique (Université Paris-Sud 11) Dr Marie-Cécile Le Deley, Institut Gustave-Roussy Sarah Zohar, INSERM UMRS-717, Hôpital Saint-Louis 5 ème Conférence d’Epidémiologie Clinique

22 Critère de jugement dans les phases I  Dose à Recommander (DR) : dose associée à une toxicité jugée acceptable  Critère de jugement : Toxicité Dose Limitante (DLT) Variable binaire Classiquement DLT = gr 3-4 extra-hémato, gr 4 hémato  Non prise en compte de la multiplicité des événements toxiques des toxicités modérées => Critère non adapté dans les essais de thérapies ciblées peu de DLT attendues, mais agents non dépourvus de toxicité => Score de toxicité prenant en compte l’ensemble des toxicités observées

33 Objectif  Proposer une méthode de phase I (escalade de dose et identification de la dose à recommander), avec un critère quasi-continu (score de toxicité)  Evaluer la performance de cette méthode et la comparer Aux autres méthodes publiées pour un critère quasi-continu A la CRM classique (Continuous Reassessment Method), avec un critère binaire (DLT oui/non)

4 Construction d’une mesure résumée de la toxicité prenant en compte l’ensemble des toxicités gradées A chaque type et grade de tox. i => « poids » w i (importance clinique relative des différentes toxicités) * Notre proposition Score de toxicité = Norme euclidienne des poids Interaction avec les cliniciens pour Déterminer la matrice des poids Définir l’ensemble des scores acceptables, Score-cible de toxicité = Moyenne de ce range 4 Définition d’un score de toxicité * Bekele et Thall (JASA 2004)

5 Escalade de dose et identification de la dose à recommander (DR) PropositionsEscalade de doseIdentification DR Chen 2010Régression isotonique* Ivanova 2009Up-and-Down Ecart à la cible Régression isotonique* Yuan 2007Quasi-CRM** (Continuous Reassessment Method) Modèle empirique, approche Bayésienne Proposition Q-LCRM Quasi-CRM** (Continuous Reassessment Method) Modèle logistique, maximum de vraisemblance Critère de jugement = score, variable quasi-continue **Quasi-CRM : Modèle paramétrique pour score de toxicité compris entre 0 et 1 ~ distribution quasi-Bernoulli *Régression Isotonique : Modèle non paramétrique Forcer une relation monotone et croissante entre les doses et le score de toxicité

6 Matrice de poids gr-1gr-2gr-3gr Trois toxicités principales à prendre en compte Toxicité rénale Toxicité neurologique Toxicité hématologique Score(Rénal gr-3) = Score(Neuro gr-3) = Score(Hémato gr-4) ≈ Score(Rénal gr-2 + Neuro Gr-2) Score normalisé => [0,1] Définition du score cible  Score cible = Simulations (1)

7 Simulations (2) : Scénarios Scénario 1 Scénario 2 Scénario 3 ScoreScore-cible = 0.28 Score dose

8 Simulations (2) : Scénarios Scénario 1 Scénario 2 88 Scénario 3 ScoreScore-cible = 0.28 P(DLT)P(DLT)-cible = 0.33 dose Score / P(DLT)

9 Simulations (3)  répétitions d’essais  Taille d’essai fixe, N=24 puis N=36  Résultats Distribution de la dose à recommander Distribution des doses allouées au cours des essais Nombre de DLT observées…

Distribution de la dose à recommander Sc1, vraie DR = Dose-3 SC2, vraie DR = Dose-4 SC3, vraie DR = Dose-5 N = 24N = 36

11 Distribution de la dose à recommander Scénario 2 : vraie Dose à Recommander identique avec DLT ou score (Dose 4)

12 Conclusion et Discussion  Très bonne performance des méthodes permettant de prendre en compte une mesure quasi-continue  Méthodes non-paramétriques un peu meilleures ? A confirmer  Pour N=36, très bonne performance de notre proposition  Dose à Recommander (score) Approche conservative  Intérêt de ce type d’approche pour médicaments associés à peu de DLT a priori, mais avec toxicités multiples modérées probables  Si Dose à Recommander (score) = Dose à Recommander (DLT) Méthodes (score) > Méthodes (DLT) ? A confirmer

13 Merci à -Sumithra Mandrekar et Rui Qui, Mayo Clinic, Rochester, MN -Jacques Grill, Pédiatrie, Institut Gustave-Roussy, Villejuif -Ministère de la Recherche (allocation de recherche) Merci de votre attention ! Références: B. N. Bekele et P. F. Thall, JASA, 2004 Z. Chen et al., Comptemporary Clinical Trials, 2010 A. Ivanova & H. kim, Biometrics, 2009 Z. Yuan et al, Biometrics, 2007

14  Régression isotonique : Modèle non paramétrique Forcer une relation monotone et croissante entre les doses et le score de toxicité  Quasi-CRM : Modèle paramétrique Comparable à la CRM classique, mais avec un score de toxicité compris entre 0 et 1 ~ distribution quasi-Bernoulli Escalade de dose et identification de la dose à recommander (DR)