Réanimation hépatique Michel MULLER Service de réanimation polyvalente Centre Hospitalier de la Région d’Annecy

Plan Anatomie fonctionnelle Les grandes fonctions physiologiques Biliaire exocrine Métaboliques endocrines Médicaments Développement de la cirrhose Complications de la cirrhose Varices oesophagiennes Ascite Syndrome hépatorénal Encéphalopathie hépatique Autres complications

Anatomie fonctionnelle

Anatomie fonctionnelle 25% du débit cardiaque (2/3 veine porte, 1/3 artère hépatique) Adaptation des débits VP / AH l’un à l’autre Les voies biliaires ont une vascularisation principalement artérielle

Anatomie fonctionnelle Microscopie Sinusoïdes veineuses Cellules de Kupffer (40%) Espaces de Disse Cellules étoilées Hépatocytes (60%) Canalicules biliaires La bile est formée par les hépatocytes. Elle est drainée par des sillons (gouttière) creusés sur les surfaces pariétales des hépatocytes. Des gouttières appartenant à deux hépatocytes, placées en vis-à-vis, forment des canalicules borgnes d’un diamètre de 1μm. Elles convergent pour former des ductules biliaires ayant une paroi épithéliale propre. De là, la bile va se trouver stockée par la vésicule biliaire et/ou progresser vers le tube digestif par la canal cholédoque dont l'extrémité est fermée par le sphincter d'Oddi

Les grandes fonctions physiologiques

Les grandes fonctions physiologiques Fonction biliaire exocrine : sécrétion de bile (1 l/j), acheminée par les canaux biliaires vers le duodénum. Fonctions métaboliques endocrines : fonction glycogénique, synthèse protéique (albumine, fibrogène, complexe prothrombinique), synthèse et de dégradation des lipides, Fonction de détoxication

Fonction biliaire exocrine

Fonction biliaire exocrine Hémoglobine Cellules de Kupffer Bilirubine libre albumine L’ictère peut être en partie dû à une insuffisance de glycuronoconjugaison  bili libre et en partie à une cytolyse hépatique  bili conjuguée

Fonction biliaire Cholestérol  acides biliaires primaires acides biliaires secondaires Émulsification des graisses Favorisent l’action de la lipase et donc l’absorption des lipides… … et des vitamines liposolubles!

Fonctions métaboliques endocrines

Fonctions métaboliques endocrines Hydrates de carbone Forme de réserve du glucose : glycogène Hépatocytes péri – portaux : synthèse de glycogène de source non glucidique comme le lactate, les acides gras et les acides aminés (néoglucogénèse) Hépatocytes péri – hépatiques : synthèse de glycogène à partir du glucose

Fonctions métaboliques Protéines Synthèse de protéines, de l’urée, la glutamine, et la plupart des protéines plasmatiques : Albumine Protéines de l’hémostase Protéines de transport : céruloplasmine (cuivre) et transferrine (fer) Protéines de l’inflammation et facteurs de croissance

Fonctions métaboliques Protéines Catabolisme protéique: Métabolisme de la glutamine  production d’ammoniac (NH4+) Les hépatocytes péri-portaux captent NH4+ et le transforment en urée éliminée par le rein

Fonctions métaboliques Lipides Homéostasie du cholestérol et des triglycérides Synthèse de la plupart des apoprotéines nécessaires à la formation des transporteurs des lipides dans le plasma : VLDL et HDL Stockage et de transformation des vitamines liposolubles: A, D, E, K

Foie & médicaments

Foie & médicaments Biotransformation des médicaments:  activité pharmacologique (phase 1) : conversion du médicament primitif en un métabolite par oxydation, réduction ou hydrolyse.  excrétion (phase 2) après transformation en un produit polaire qui peut être couplé à un substrat endogène (p. ex. glucuronide, glutathion, sulfate)

Développement de la cirrhose

Développement de la cirrhose Coopération des différents types cellulaires. Schéma commun: nécrose hépatocytaire, activation des cellules de Kupffer (macrophagie des débris hépatocytaires), synthèse par les cellules de Kupffer de cytokines responsables: d’un signal de prolifération en direction des hépatocytes survivants d’une activation des cellules étoilées du foie visant à la production d’une matrice extra-cellulaire de cicatrisation.

Développement de la cirrhose La répétition de ces phénomènes élémentaires, aboutit à la constitution de multiples nodules de régénération cerclés d’une fibrose annulaire dont la diffusion à l’ensemble du foie… …définit la cirrhose.

Complications de la cirrhose Hypertension portale:  Augmentation des résistances vasculaires intra-hépatiques  Hyperdébit splanchnique et donc portal Varices oesophagiennes Ascite Syndrôme hépatorénal Hypersplénisme Insuffisance hépatocellulaire Détoxification  encéphalopathie hépatique Insuffisance endocrine et exocrine  troubles de coagulation

Varices oesophagiennes Réduction du débit veineux hépatique  13% Déviation du débit portal avec réouverture et développement de réseaux collatéraux Varices oesophagiennes, mais aussi: Gastriques (+ gastropathie d’HTP) Jéjunales Rectales

Splénomégalie et hypersplénisme Ascite Hyperpression hydrostatique dans les vaisseaux splanchiques Diminution de la pression oncotique par hypoalbuminémie Splénomégalie et hypersplénisme Séquestration des cellules hématologiques: Anémie Thrombopénie Leucopénie

Vasodilatation Hypercinésie Hypertension portale Production de substances vasodilatatrices NO, substance P, cannabinoïdes endogènes Vasodilatation Hypercinésie Système rénine-angiotensine / aldostérone

hyperaldostéronisme ascite  Hyponatrémie de dilution  rétention d’eau et de sodium Na H2O ascite ADH Rétention d’eau sans sodium  Hyponatrémie de dilution

Hyperactivation du SRAA  hémodynamique dépendante de l’ATII. Mais réseau splanchnique résistant à l’ATII maintient hémodynamique par vasoconstriction des autres organes : cerveau, muscles, peau, rein réduction débit sanguin de ces organes. D’autant que le débit cardiaque diminue progressivement avec la cirrhose rein

Syndrome hépatorénal Arroyo, New treatments of hepatorenal syndrome, Semin Liver Dis 2006;226:254-264 Gines P, Schrier RW. Renal failure in cirrhosis. N Engl J Med 2009;361(13):1279-90 Il semble que le facteur déclenchant du SHR sur un terrain de cirrhose soit principalement hémodynamique: Aggravation de la vasoplégie systémique (sepsis) Accentuation de l’hypovolémie relative (hémorragie) SHR type I aigu, rapidement léthal, associé à une défaillance multiviscérale Ou simplement l’évolution de la cirrhose  SHR type II plus lent et moins grave Ces phénomènes concourent à la majoration de la vasoconstriction rénale et donc la diminution du DFG

Syndrome hépatorénal Arroyo, New treatments of hepatorenal syndrome, Semin Liver Dis 2006;226:254-264 Gines P, Schrier RW. Renal failure in cirrhosis. N Engl J Med 2009;361(13):1279-90 Incidence de 8% dans la cirrhose + ascite

Syndrome hépatorénal Traitement Gines P, et al Syndrome hépatorénal Traitement Gines P, et al.: EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010; 53: 397-417 Diurétiques: “All diuretics should be stopped in patients at the initial evaluation and diagnosis of HRS” Diurétiques de l’anse inefficaces Arroyo V, Gines P, Gerbes AL, et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. International Ascites Club. Hepatology 1996;23:164-76. Moore KP, Wong F, Gines P, et al. The management of ascites in cirrhosis: report on the consensus conference of the International Ascites Club. Hepatology 2003;38:258-66. Salerno F, Gerbes A, Gines P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut 2007;56:1310-8. Épargneurs potassiques dangereux

Syndrome hépatorénal Vasodilatateurs rénaux directs (prostaglandines): inefficace Moreau R, Lebrec D. Acute renal failure in patients with cirrhosis: perspectives in the age of MELD. Hepatology 2003;37(2):233-43 Vasoconstricteurs systémiques: Terlipressine (glypressine) : action sur l’artériole efférente Noradrénaline: . action sur l’artériole afférente Guzman et al. Vasopressin vs norepinephrine in endotoxic shock: systemic, renal, and splanchnic hemodynamic and oxygen transport effects J Appl Physiol. 2003 Aug;95(2):803-9

Syndrome hépatorénal glypressine ou noradrénaline? Équivalent: Alessandria C, Ottobrelli A, Debernardi-Venon W, et al. Noradrenalin vs terlipressin in patients with hepatorenal syndrome: a prospective, randomized, unblinded, pilot study. J Hepatol 2007;47(4):499-505 Sharma P, Kumar A, Shrama BC, Sarin SK. An open label, pilot, randomized controlled trial of noradrenaline versus terlipressin in the treatment of type 1 hepatorenal syndrome and predictors of response. Am J Gastroenterol 2008;103(7):1689-97 Glypressine? Plus grand nombre de publications Seule validée Gluud LL, Christensen K, Christensen E, Krag A. Systematic review of randomized trials on vasoconstrictor drugs for hepatorenal syndrome. Hepatology 2010;51(2):576-84 Gines P, Schrier RW. Renal failure in cirrhosis. N Engl J Med 2009;361(13):1279-90 Mais globalement 12% de complications cardiovasculaires

Syndrome hépatorénal glypressine ou noradrénaline? Plus grande sécurité pour les patients de réanimation!? Nécessaire en contexte septique La voie du milieu: terlipressine IVSE…!? proposée dans le choc septique Morelli A, et al.: Continuous terlipressin versus vasopressin infusion in septic shock (TERLIVAP): a randomized, controlled pilot study. Crit Care 2009; 13: R130 proposée dans le SHR Gerbes AL, Huber E, Gulberg V: Terlipressin for hepatorenal syndrome: continuous infusion as an alternative to i.v. bolus administration. Gastroenterology 2009; 137: 1179; author reply 1179-81

Syndrome hépatorénal Albumine 20 à 40 g/j Gines P, et al.: EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010; 53: 397-417 20 à 40 g/j Quelle que soit l’albuminémie!? Effet volume Pression oncotique Effet vasoconstricteur propre (rétroaction sur la production de vasodilatateurs?)

Syndrome hépatorénal Au total: Qui? 50% de répondeurs…. Nazar A, Pereira GH, Guevara M, et al. Predictors of response to therapy with terlipressin and albumin in patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome. Hepatology 2010;51(1):219-26

Sepsis Infection d’ascite = 250 éléments blancs même si culture négative  30% de SHR

Sepsis Gustot T, Durand F, Lebrec D, Vincent JL, Moreau R: Severe sepsis in cirrhosis. Hepatology 2009; 50: 2022-33 Tandon, P. and G. Garcia-Tsao, Bacterial infections, sepsis, and multiorgan failure in cirrhosis. Semin Liver Dis, 2008. 28(1): p. 26-42.

Sepsis Autres traitements Albumine: 1,5 g/kg à J1 + 1 g /kg à J3 Sort P, et al.: Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N Engl J Med 1999; 341: 403-9 HSHC: 50 à 60% d’insuffisance surrénalienne dans le sepsis sévère Tsai, M.H., et al., Adrenal insufficiency in patients with cirrhosis, severe sepsis and septic shock. Hepatology, 2006. 43(4): p. 673-81. Fernandez, J., et al., Adrenal insufficiency in patients with cirrhosis and septic shock: Effect of treatment with hydrocortisone on survival. Hepatology, 2006. 44(5): p. 1288-95.

Sepsis prévention Si protéines <15 g/l dans l’ascite, fort risque d’infection  ATBprophylaxie par FQ (norfloxacine 400 mg/j) Si RVO, ATBprophylaxie par C3G Gines P, et al.: EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010; 53: 397-417

Syndrome hépatorénal TIPS Réduit l’HTP et donc les phénomènes physiopathologiques conduisant au SHR

Syndrome hépatorénal Dialyse contre albumine

Syndrome hépatorénal Dialyse contre albumine: efficace sur le syndrome hépatorénal Mitzner SR, et al. Improvement of hepatorenal syndrome with extracorporeal albumin dialysis MARS: results of a prospective, randomized, controlled clinical trial. Liver Transpl 2000; 6: 277-86 Epuration de toxines (bilirubine, acides biliaires,…) Larsen FS, Hansen BA, Blei AT: Intensive care management of patients with acute liver failure with emphasis on systemic hemodynamic instability and cerebral edema: a critical appraisal of pathophysiology. Can J Gastroenterol 2000; 14 Suppl D: 105D-111D Riordan SM, Williams R: Acute liver failure: targeted artificial and hepatocyte-based support of liver regeneration and reversal of multiorgan failure. J Hepatol 2000; 32: 63-76 Effet hémodynamique

Syndrome hépatorénal Dialyse contre albumine MARS SPAD

∆

SPAD en conditions cliniques Principal intérêt: traitement symptomatique de l’encéphalopathie hépatique

Encéphalopathie hépatique Les substances toxiques en cause ne sont pas connues avec précision Syndrome probablement plurifactoriel: Ammoniaque, Amines biogènes, Acides gras à chaîne courte, Autres substances d'origine digestive (benzodiazepine-like).

L’ammoniaque L’ammoniaque: produit de dégradation de la glutamine dans les reins et muscles par les bactéries intestinales  veine porte  extraction hépatique 80%  urée glutamine dans le cerveau glutamine  astrocytes Ammoniémie élevée en cas d’EH, sans valeur quantitative (selon la perméabilité de la barrière hématoencéphalique +/- le pH)

Encéphalopathie hépatique La pathogénie de la toxicité cérébrale est également mal connue. activation du système GABAergique, principal inhibiteur du SNC par l’ammoniac métabolisme de la glutamine  modifications osmolarité intra-astrocytaire  œdème cérébral Perte Inhibition des activités neuronales par des amines toxiques se comportant comme de faux neurotransmetteurs. Troubles de la perméabilité cérébrovasculaire Sensibilité anormale du cerveau aux désordres métaboliques. Perturbation du métabolisme énergétique cérébral

Encéphalopathie hépatique Rôle également possible de la vaso-constriction cérébrale selon le même mécanisme que le SHR Signes anatomopathologiques: hyperplasie astrocytaire avec peu ou pas de lésions neuronales, oedème cérébral fréquent en cas d'hépatite fulminante.

Encéphalopathie hépatique HTIC directement liée à la mortalité Aggarwal S, Obrist W, Yonas H, Kramer D, Kang Y, Scott V, Planinsic R: Cerebral hemodynamic and metabolic profiles in fulminant hepatic failure: relationship to outcome. Liver Transpl 2005; 11: 1353-60 Evaluation PIC? DTC? Abdo A, Lopez O, Fernandez A, Santos J, Castillo J, Castellanos R, Gonzalez L, Gomez F, Limonta D: Transcranial Doppler sonography in fulminant hepatic failure. Transplant Proc 2003; 35: 1859-60 Kawakami M, Koda M, Murawaki Y, Kawasaki H, Ikawa S: Cerebral vascular resistance assessed by transcranial color Doppler ultrasonography in patients with chronic liver diseases. J Gastroenterol Hepatol 2001; 16: 890-7

DTC & encéphalopathie hépatique Kawakami M, Koda M, Murawaki Y, Kawasaki H, Ikawa S: Cerebral vascular resistance assessed by transcranial color Doppler ultrasonography in patients with chronic liver diseases. J Gastroenterol Hepatol 2001; 16: 890-7

Encéphalopathie hépatique  la clinique est la meilleure évaluation Traitement : Les interventions directes sur la PIC sont insuffisamment évaluées Rabinstein AA: Treatment of brain edema in acute liver failure. Curr Treat Options Neurol; 12: 129-41 Stravitz RT, Larsen FS: Therapeutic hypothermia for acute liver failure. Crit Care Med 2009; 37: S258-64 Tient plus à la prévention des complications Éviter la ventilation artificielle, les complications de décubitus, l’impact (notamment hémodynamique) des sédatifs Utilisation de la dialyse contre albumine pour protection cérébrale!?