Infections virales du sujet immunodéprimé DIU stratégies therapeutiques en pathologie infectieuse 11 février 2016 Infections virales du sujet immunodéprimé Dr S. Alfandari Infectiologue, CH Tourcoing Infectiologue du Service des Maladies du Sang, CHRU Lille

L’étendue du sujet Populations de patients hétérogènes Pathologies: hémopathies, greffes OS/MO, biothérapies etc… Déficits immunitaires associés ou induits par les traitements Multiples pathogènes EBV, CMV, HHV6, BK, ADV, VRS, rhinovirus, métapneumovirus, parvovirus, bocavirus, hépatites, HSV, VZV, grippe etc…….. Multiples sites Poumon Digestif Cutané Neuro Urinaire

Risque viral et….. Hémopathies Biothérapies Surtout: allogreffe de CSH Immunosuppresseurs Anticorps anti-CD52 Serum anti-lymphocytaire Analogues de la purine Corticothérapie prolongée Maladie de Hodgkin Maladies lymphoprolifératives Biothérapies Anti TNF (infliximab, adalimumab, …) VZV Anti CD20 (rituximab, ofatumumab…) Infections virales , réactivation HVB Anti VLA4 (natalizumab ) =>LEMP Anti CD52 (alemtuzumab) CMV, réactivation HVB

L’allogreffe: périodes à risque différent Conditionnement Prise de greffe Induction -> consolidations Greffe GVH chronique / CTCD+ID 500 PNN

Infection et greffe de moelle ASBMT/EBMT/CDC/IDSA 2009 5

Infection et greffe d’organe Fishman, NEJM 2007

Fréquence infections virales Cohorte 759 allogreffe 1990-2009 USA Enfants/adolescents % virus selon délai/greffe A: J0-J30: 31 % B: J31-J100: 18% C: J101-2 ans: 19% Srinivasan et al. BBMT 2013;19:94-101

Infections virales et sepsis grave Etude rétrospective réa St Louis 1998-2008 428 patients neutropéniques admis en SG/CS Hémopathies: 84% Infections virales = 9,7% des documentations 5,4% des patients Legrand et al. CCM 2012;40:43-9

Recommandations ECIL European Conference on Infections in Leukemia Tous sujets infectieux Réunions/2ans Gradation recommandations Grade Force de la Recommandation A Supporte fortement B Supporte modérément C Supporte de façon marginale D Plutôt contre Niveau Qualité de preuve I Au moins 1 travail randomisé controlé II* Autres type de travaux III Avis d’expert r Meta-analysis or systematic review of RCT t Transferred evidence, that is, results from different patients’cohorts, or similar immune-status situation h Comparator group: historical control u Uncontrolled trials a Published abstract presented at an international symposium or meeting www.kobe.fr/ecil/home.htm

Vignette 1 Patient de 28 ans J64 d’une allogreffe de fichier pour LAM Neoral 3 mg/kg/j GVH cutanée de bas grade: corticoïdes locaux Charge virale EBV en augmentation: 3 puis 3,9 puis 4,2 log Pas de manifestation clinique Que proposer ? Cidofovir ? Ganciclovir ? SAL ? Rituximab ? Poursuite de la surveillance ?

Syndromes liés à l’EBV Syndromes primaires Tumeurs associées à l’EBV MNI Infection chronique active à EBV Syndrome lymphoproliferatif lié à l’ X Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) Tumeurs associées à l’EBV Syndrome lymphoproliferatif de l’immunodéprimé Lymphomes: Burkitt/T-NK /diffus à grandes cellules B EBV-+ du sujet agé / T angioimmunoblastique Carcinome naso-pharyngé Maladies liées à l’EBV post transplantations Syndrome lymphoprolifératif-post transplantation Lymphohistiocytose hémophagocytaire Atteinte d’organe (rare): encephalite, myelite, hepatite, pneumonie Leucoplasie chevelue Styczynski et al. BMT 2009,43:757-770 (ECIL2) + slides ECIL6

EBV définitions Maladies à EBV Traitement Probable: Prouvée: réplication élevée et adénopathies (ou autre) sans autre diagnostic Prouvée: détection EBV par biopsie ou autre test invasif d’un organe avec anomalies cliniques Lymphoprolifération : lymphoprolifération néoplasique après transplantation due à la suppression des fonctions T (par forcement lié à l’EBV) Traitement Prophylaxie TT des patients à sérologie + pour prevenir virémie Préemptif TT des patients irémique pour prévenir maladie Curatif TT d’une maladie prouvée ou probable à EBV Styczynski et al. BMT 2009,43:757-770 (ECIL2) + slides ECIL6

EBV et allogreffe Risque virémie 0.1 % à 50 % ! Selon type de greffe Jusqu’à 44% pour greffe haplo-identique 11.7-29% pour greffe de fichier avec depletion cellulaire T Risque PTLD: 0 à 11% Facteurs de risque PTLD en allogreffe de CSH Donneur non apparenté ou mismatch ou sang de cordon Déplétion T GVH Statut EBV discordant donneur/receveur Splénectomie Charge virale EBV élevée Styczynski et al. BMT 2009,43:757-770 (ECIL2) + slides ECIL6

EBV et allogreffe Prévention Doser AC chez receveurs et donneurs (AII) Si R- (et possible) choisir donneur – BII Si R- et D+: risque PTLD plus élevé BII Si haut risque PTLD: Monitorage CV AII et signes EBV/PTLD AII Au moins 1/sem pendant 4 mois (+ si GHHD, ATCD reactivation, haplo) Greffon B-deplété avec RTX (CII) ou CTL spécifique de l’EBV (CII) Pas d’impact des antiviraux en prophylaxie (DII) Ig non recommandées en prévention (DIII) Styczynski et al. BMT 2009,43:757-770 (ECIL2) + slides ECIL6

EBV et allogreffe Préemptif Suivre patients a haut risque pour dépister symptômes ou signes d’EBV ou lymphoprolifération (BII). Risque faible si greffe HLA-identique sans déplétion T. Suivi EBV non recommandé (DII). Autogreffes et autres hémopathies: Suivi EBV non recommandé (DII). TT préemptif pas nécessaire pour autres hémopathies (CIII). Pas de seuil universel recommandé Seuil a déterminer localement (choix Lille: 10000 co/ml) Traitements recommandés: anti-CD20 (rituximab) (AII), diminution de l’immunosuppression (BII) ou CTL spécifiques de l’EBV (CII) En général, 1–2 doses de rituximab suffisent. Styczynski et al. BMT 2009,43:757-770 (ECIL2) + slides ECIL6

PTLD Syndrome lymphoprolifératif-post transplantation Traitement SLPT Signes ou symptomes compatibles, ET détection d’EBV, par une méthode appropriée, sur le tissu concerné (AII) (pas CV sang seule). Traitement SLPT 1ère ligne Anti-CD20 (rituximab) (AII). 4–8 doses (hebdo) Diminution de l’immunosuppression (AII) Immunotherapie par EBV-CTL (CII) 2ème ligne CTL ou Transfusion de lymphocytes du donneur(BCIII) Chimotherapie +/- rituximab (CII). Antiviraux (EIII) et Ig (DIII) ne sont pas recommandés Recommandations tres hésitantes en greffe d’organe Styczynski et al. BMT 2009,43:757-770 (ECIL2) + slides ECIL6 San Juan et al. CMI 2014;20(s7):109-18

CMV Mazeron et al., EMC 2015

CMV et ID 3 populations à risque Greffe d’organe solide Patients infectés par le VIH < 50 CD4 Greffe d’organe solide Allogreffe de CSH

CMV Infection à CMV : Maladie à CMV (CMV disease) détection de la réplication virale (dans le sang = ADNémie), avec ou sans manifestations cliniques Maladie à CMV (CMV disease) Syndrome viral : fièvre, leuconeutropénie, thrombopénie, AEG Atteinte d’un ou plusieurs organes Kotton et al., Transplantation 2013

Facteurs de risque greffe d’organe Primo-infection R- D+ En l’absence de prévention : Receveur séronégatif (40% des patients ) : Virémie 60% => Maladie à CMV 30 à 50% Immunosuppression et pathologies associées Intensité de l’immunosuppression Anticorps anti-lymphocytaires Rejets aigus Organe transplanté : Intestin > poumon > pancréas > cœur > foie/rein Lumbreras et al. CMI 2014;20(s7):19-26

Facteurs de risque en allogreffe de moelle Facteur de risque majeur : Receveur CMV+ avant la greffe, quel que soit le statut du donneur. Autres FdR GVH Intensité du déficit immunitaire Corticothérapie Alemtuzumab en conditionnement ou traitement de la GVH Donneur non apparenté Greffe de sang de cordon

Manifestations cliniques Syndrome viral : fièvre, myalgies, arthralgies… Atteinte d’organe: Organe transplanté (bronchiolite oblitérante, glomérulonéphrites, athérosclérose du greffon, atteinte des canaux biliaires….) ou non (allogreffe de CSH) Diagnostic différentiel de rejet

Manifestations cliniques de la maladie à CMV Rétinite à CMV Pneumonie à CMV Colite à CMV CMV ulcérations cutanées et muqueuses

Stratégies en greffe d’organe Kotton et al., Transplantation 2013;96:333-60 Prévention Soit prophylaxie (plutot patient haut risque), 3-6-12 mois AII Soit traitement préemptif BII Sur suivi CV /1 à 2 sem pdt 3 mois (1-2/sem si haut risque) VGCV 900x2 ou GCV au moins deux semaines Adaptation du traitement à la fonction rénale Arret après deux CV indétectables Curatif (val)ganciclovir en 1er choix AI, foscarnet en alternative Min 2 sem et jusqu’à négativation CV AII Pas de TT d’entretien CIII Lumbreras et al. CMI 2014;20(s7):19-26

CMV et allogreffe de moelle Prévention PI: Transfusion culots CMV- ou contenant < 5.106 leuco/unité (id en autogreffe si FDR CMV: alemtuzumab)) Infection à CMV en cours en pré-greffe : reporter la greffe si possible jusqu’à négativation des CV. Et discuter prophylaxie secondaire Monitorage hebdo / J100 min Préemptif: ganciclovir ou foscarnet AI Curatif: ganciclovir ou foscarnet BII + Ig si pneumonie (cidofovir ou association 2ème ligne) Llungmann et al. BMT 2008 42, 227–240 (Ecil2)

Résistance Ganciclovir Si R: Suspecter/rechercher si persistance ou ↗ CV ou progression clinique à 2 sem de TT AII Plus fréquent en G organes que de moelle: 13% sur T poumon 7,2% sur 693 patients testés (données CNR 2010) Si R: Augmenter doses cidofovir si mutation bas niveau UL97 Foscarnet si mutation haut niveau UL97/UL54 Cidofovir si forme sévère et pas de mutation UL54 Lumbreras et al. CMI 2014;20(s7):19-26

CMV produits en ATU Brincidofovir (CMX001) Maribavir Artesunate Conjugué lipidique du cidofovir PO et moins toxique Maribavir Inhibition directe de la kinase UL97 Efficacité clinique en prophylaxie non démontrée  Efficacité clinique chez les patients porteurs de CMV résistant Artesunate Antipaludéen en ATU nominative Inhibition des l’expression des protéines très précoces du CMV Ig spécifiques ATU nominative

CMV autres options CTL Leflunomide Letermovir Sirolimus et éverolimus Inhibe les étapes tardives du cycle viral Letermovir inhibe la sous-unité pUL56 du complexe viral terminase Sirolimus et éverolimus Inhibiteurs de mTOR

Vignette 2 Femme de 24 ans à J24 d’une allogreffe Episode fébrile non documenté: céfépime depuis 4 j Apparition érythrodermie généralisée Elévation enzymes hépatiques à 3xN CV HHV6: 47000 co/ml Confusion et désorientation récente PL: CV HHV6 35000 copies/ml 3 hypothèses diagnostiques Allergie médicamenteuse: switch aztreonam/vancomycine GVH: augmentation IS HHV6: début ganciclovir Amélioration éruption et encéphalite à J3 ganciclovir Conclusion de l’épisode Encéphalite à HHV6 Probable éruption liée à HHV6 mais impossible éliminer allergie pour l’instant

HHV6 Etude Lille 2004-2009 235 patients consécutifs Monitorage 1/sem/PCR quanti 48% avec réactivation dont 95% symptomatiques Fièvre (60), rash (57), diarrhée (51), respi (19), neuro (12) Si HHV6: Retard remontée plaquettes (p=0,003) et plus de GVH grade ≥2 (p=0,009) Diminution survie à 6 mois (90 vs 94% p=0,04) 38 patients traités par ATV sont évaluables 34 baisse significative CV (dont 14 négativation) Dulery et al. BBMT 2012;18:1080-9

HHV6 2 variants Prévalence population générale 90% A, et B, plus fréquent Prévalence population générale 90% Exanthème subit Réactivation allogreffe ~40-60% Pathogénicité vraisemblable Démontrée sur SNC et moelle FdR: cdt myeloablatif, sang placentaire+ Possible intégration chromosomique (1-2% pop gen) A évoquer si charges virales ≥ 106 copies/106 cellules Intérêt avoir prélèvement pré-greffe du donneur et du receveur à analyser si besoin. Traitement curatif Ganciclovir ou foscarnet ; cidofovir en deuxième ligne Au moins 2 semaines (avis d’expert) Ward et al. JCM 2006;44:1571-4. Deconinck et al. Pathol Biol 2013;61:149-151 (guidelines SFGM) Ljungman P et al. BMT 2008;42:227-40 (ECIL 2)

Vignette 3 Prévention GVH Patient de 20 ans AREB, allogreffé le 9/10/14 après chimio d’induction à partir du 4/7/14 Prévention GVH Ciclosporine: 3 mg/k/j (+ methotrexate à J1, J3, J6) Fièvre le 10/10: Tazo/AMK puis caspofungine sur candidémie Monitorage BU: 3+ Hb => Hyperhydratation et transfusions pour objectif plaquettes > 30000/mm et Hb > 10g CV BK virus: Urines: 9,95 log (20/10); 9,25 (27/10); 9,28 (10/11) [Sang: négatif] 3/11: Hématurie macroscopique Echo vésicale normale Sonde pour lavage devant caillots du 5 au 8/11 Cidofovir 5 mg/kg intravesical RAD le 17/11

BK virus Polyomavirus humain Virus à ADN bicaténaire Primo-infection dans l’enfance Séro-prévalence : 75-100 % < 10ans Latence : cellules tubulaires rénales+++ , urothélium+++, Lc B Réactivation : asymptomatique (virurie) symptomatique (immunodéprimé): Greffe de CSH : cystite hémorragique Greffe de rein: néphropathie 1 à 14% - max / 2 ans post T Risque perte fonction greffon Le virus BK (BKv) ainsi nommé d’après les initiales du premier patient chez qui il a été isolé (en 1970) Il s'agit d'un virus à ADN ubiquitaire, (comme le SV40 chez le singe ou le virus JC chez l'homme). La primo-infection survient généralement dans l'enfance, probablement par voie respiratoire et reste la plupart du temps asymptomatique ce qui explique une séroprévalence de 75 à 100% à l’âge de 10 ans. Après cette primo-infection, le virus reste à l'état latent dans l’épithélium du tractus urinaire. Les réactivations se manifestent principalement par des viruries asymptomatiques mais peuvent devenir symptomatiques chez les patients immunodéprimés, causant des sténoses urétérales chez le TR responsables de perte du greffon, des CH chez les allogreffés de CSH ou ayant été rendu responsable de pnp interstielle chez des patients VIH au stade SIDA. Cesaro slides ECIL6 Hirsh CMI 2014

BK virus Cystite hémorragique à BKv: Clinique Complication sévère des greffes de CSH Incidence 5-40% Clinique SFU Hématurie Grade 1: micro >=2 j Grade 2: macro Grade 3: caillots Grade 4: caillots + atteinte rénale et/ou vésicale Cesaro slides ECIL6

BK virus Diagnostic SFU Hématurie grade 2 min Réplication virale + >7 log / urines (bonne VPN en dessous) Virémie souvent associée: seuil=: >103 c/ml Cesaro slides ECIL6

BK virus Suivi de 325 patients consécutifs à Lyon 2007-2011 Définition: hématurie et SFU et virurie et/ou virémie Début/fin des épisodes définis par les hématuries macroscopiques Traitement employé = cidofovir 43 BKv (13,3%): de plus en plus fréquent (23,8% en 2011) Survenue moyenne à J37 de la greffe (après prise de greffe) 44% grade 3 et 9% grade 4 Seul prédicteur de survenue en multivarié: source cellulaire Cordon ou PBMC > moelle Gilis et al. BMT 2014;49:664-670

BK virus Prédicteur de sévérité 39/43: Cidofovir iv 1/43 cipro Pas d’impact de la virurie Corrélation à virémie 39/43: Cidofovir iv + 50% lavages vésicaux Sur 13 échecs/RP Caisson HB (7) Alun (5) Cautérisation/embolisation (7) Cystectomie (1) 1/43 cipro 1 Ig polyvalentes Gilis et al. BMT 2014;49:664-670

Ciprofloxacine et BK virus Rationnel: inhibition par FQ de l’ADN gyrase du BKv Portolani et al Antiviral res 1988 Analyse cohorte retrospective 68 pts (HK) Prophylaxie ATB J0-J50 Baisse pic CV (3x105 vs 2.6 x 109 co/ml) si cipro Pas de différence de mortalité Analyse cohorte retrospective 92 pts 2006-2010 (USA) Cipro 500 x2 J0-J60 depuis mars 2009 Diminution incidence CH depuis cipro: 2,6 vs 20,9% 1 essai randomisé en T rénale (levoflo) Pas de différence virurie (28vs 33%) mais plus de GBN R et tendinites…. Leung et al. CID 2005;40:528-37 Miller et al. BBMT 2011;17:1176-81 Knoll et al. JAMA 2014;312:2106-14

Traitement CH à BK virus TT symptomatique et ↓ immunosuppression Pas de traitement standard reconnu Cidofovir CII en iv, non coté en intravésical Hyperbarie CIII Colle fibrine CIII Case reports et petites séries retrospectives Leflunomide, vidarabine, lévofloxacine, facteur XIII, acide hyaluronique, estrogenes, therapie cellulaire: non coté Formes sévère: cautérisation, embolisation, cystectomie Cesaro slides ECIL6

JC virus Polyomavirus humain Incidence Létalité: Leuco encephalite multifocale progressive Incidence Transplantation: Cœur ou poumon: 1,3/1000 patients années Natalizumab (SEP): 2,1 - 10 VIH (pré CART): 2,4 Létalité: >80% Hirsh CMI 2014

Cas clinique Homme 52 ans Allogreffe familiale pour SMD en 2009 TVO modéré sous Symbicort Plusieurs épisodes septiques dont pneumonies début 2011 et fin 2012 Mars 2013: hospitalisé autre hôpital pour fièvre à 39.6°C et myalgies Auscultation normale , syndrome interstitiel , AgU - , HC stériles Mis sous Augmentin Ciflox et transfert A l’entrée apyrétique , quelques râles crépitants aux bases Sat =96% Diapo Dr Ph Ramon

CRP = 245 mg/L ; GB=6100/mm3 ; PCT=0.53ng/ml 04/03/2013 CRP = 245 mg/L ; GB=6100/mm3 ; PCT=0.53ng/ml Poussée fébrile a J3 , LBA sous AG Diapo Dr Ph Ramon

04/03/2013

LMD Diapo Dr Ph Ramon

Diapo Dr Ph Ramon

Evolution clinique rapidement favorable, arrêt O2 et sortie

Poumon et onco-hématologie Atteinte pulmonaire fréquente Population très hétérogène Hémopathie Déficit immunitaire Exposition au risque (secteur protégé, domicile….) Multiplicité des causes d’atteinte pulmonaire Co infections Causes non infectieuses

Complications pulmonaires tardives non infectieuses de l’allogreffe Voies aériennes Bronchite lymphocytaire/bronchiolite Bronchiolite oblitérante Maladie vasculaire Hémorragie intra-alvéolaire Thrombo-embolique Maladie veno-occlusive Thrombus cytolytique pulmonaire Plèvre Parenchyme Oedème interstitiel Hémorragie intra-alvéolaire Dommage alvéolaire diffus Pneumonie interstitielle lymphoïde Pneumonie organisée Pneumonie interstitielle non spécifique Fibrose interstitielle Bergeron et al. Rev Mal Respir, 2008 ;25:173-83.

Pneumonies virales et onco-hématologie Cause importante de morbi/mortalité Dégradation parfois irreversible fonction respiratoire Cohorte 110 greffes pédiatriques 18 pneumopathies non infectieuses (16%) 12 bronchiolites oblitérantes (11%) Seul prédicteur en multivarié Virose respiratoire avant J100 (HR 8,4) Versluys et al. BBMT 2010;16:782-91

Virus respiratoires et greffe MO Etude retrospective 1993-2007 104 allogreffes avec pneumonie virale RSV (35), influenza (9), parainfluenza (35), MPV (7), CoV (4) Analyse 85 LBA Pas de corrélation CV LBA et ventilation mécanique ou DC CV sang détecté dans 6/66 cas 4 RSV, 1 grippe B, 1 grippe A/MPV Détection RSV corrélée à CV LBA élevée 5.9x108 vs 3.2x106 copies/mL; P=.05). Détection CV sang associée à DC 5/6 DC Tous considérés liés à la pneumonie Campbell et al. JID 2010;201:1404-13

Virus respiratoires et hématologie Résultats tous LBA 2012/2013 Allogreffe Autres hémopathies Total 124 30 Positifs 32 (26,6%) 6 (20%) Rhinovirus 11 2 VRS 10 1 Grippe 4 Parainfluenzae 3 Coronavirus Bocavirus Adenovirus Dr Ph Ramon, données non publiées

Virus et pneumonies graves 219 patients onco-hématologie admis en réanimation pour défaillance respiratoire Sans besoin de ventilation mécanique immédiate Essai randomisé sur intérêt diagnostique du LBA Pneumonie virale 6,2% (7) groupe LBA J1 17,9% (19) groupe LBA J3 si étiologie toujours inconnue Azoulay et al. AJRCCM 2010;182:1038-46

Virus et pneumonies graves 100 patients ID admis en réanimation pour défaillance respiratoire 65 onco-hématologie Aspiration naso-pharyngée et/ou LBA Identification virus 47% avec PCR multiplex vs 8% en IF Pas de différence PCR +/- Ventilation mécanique: 58 vs 76% (p=.09) Choc: 43 vs 53% (p=.41) DC en réa: 17 vs 28% (p=.27) Schnell et al. Respir Med 2012:106:1184-91

Définitions viroses respiratoires et hemopathies Cas possible Critère(s) clinique(s) Cas probable Clinique + Lien épidémio Cas confirmé Laboratoire Hirsch et al. CID 2013;56:258–66 (ECIL4)

Virus respiratoires: recommandations Rechercher virus respiratoires si symptomes infection VRS ou VRI chez greffés ou candidats à la greffe AII De préférence BII écouvillons pour VRS LBA (à la limite aspiration trachéale) pour VRI Tester pour Grippe A et B, VRS, parainfluenza AII Autres virus: selon exposition, épidémio locale ou 1ère ligne négative BIII Si VRI discuter LBA, voire biopsie pulmonaire BII Hirsch et al. CID 2013;56:258–66 (ECIL4) Rhino, metapneumo, corona, parainfluenza, entero, polyoma, boca etc…

Exemple Lille Allogreffe Autres situations Symptôme d’infection des voies respiratoires supérieures écouvillon nasal (ou lavage nasal en cas de thrombopénie réfractaire) Symptômes d’infection des voies respiratoires inférieures discuter lavage broncho-alvéolaire (aspiration trachéale si contre-indication) PCR: VRS, grippeA/B, parainfluenzae, rhinovirus, enterovirus, adénovirus, coronavirus Autres situations Ecouvillon/PCR grippe en période épidéique si signes VRI PCR multiplex au coup par coup

Cas clinique Patient de 24 ans LAM1 mars 2011 Allogreffe en juillet 2011 GVH cutanée stade II grade 1 2/2012: tableau aigu fébrile depuis 3 semaines avec toux

Diapo Dr Ph Ramon

VRS Infection fréquente: Automne hiver Atteinte VRS puis VRI 0,3-2,2% LA pédiatriques 1-12% allogreffe Automne hiver Atteinte VRS puis VRI Complications TVO si infection < J100 Pneumonies : 38% dont 32% DC Hirsch et al. CID 2013;56:258–66 (ECIL4)

VRS Etude rétrospective 280 VRS 1996-2009 29% pneumonies 16% DC dans les 3 mois Ribavirine: principal réducteur de mortalité en MV Shah et al. JAC 2013;68:1872-80

VRS: recommandations Traitement Ribavirine: Pas d’études de bonne qualité Ribavirine: Aérosols 2g en 2h / 8 h ou 6g en 18 h/j 7–10 j (BII). PO BIII ou IV si voie PO impossible : 10-30 mg/kg/j en 3 prises Si infection VRI, association possible à IG Schéma progressif ribavirine systémique J1: dose de charge 600 mg puis 200 mg/8h J2: 400 mg/8h J3: 10 mg/kg/8h Gueller et al. TID 2013;15:435-440 Hirsch et al. CID 2013;56:258–66 (ECIL4)

Parainfluenza Infection symptomatique 2-7% des hémopathies 70% VRS / 30% VRI Cohorte 200 patients (USA) 9% DC J30 si pneumonie Traitement Pas d’études Ribavirine +/- Ig Chemaly et al. Blood 2013;56:258–66 Hirsch et al. CID 2013;56:258–66

Grippe et hémopathies Epidémies nosocomiales décrites Excretion virale prolongée 8-13/j 2009 étude Européenne 286 cas 33% pneumonie, 16% VM, 6% DC 7/75 (9.3%) R-oseltamivir Reco ECIL Diagnostic par PCR/écouvillon nasopharyngé Vaccin famille/entourage/personnel de santé AII Greffés, après J100 AII avec 2ème dose à 3-4 S BII LA: après induction, quand PNN et Ly > 500 BII Ljungman et al. Haematologica 2011;96:1231-5 Engelhard et al. TID 2013;15:219-32 (ECIL4)

Traitement grippe et hémopathies Prophylaxie post exposition 10j CIII Greffe < 12 mois ou IS sévère LA pendant chimiohérapie Curatif pour grippe prouvée/probable Greffe ou LA jusqu’à 6 mois après chimio AII oseltamivir /12h – 10j BII 75 mg formes standard 150 mg formes sévères Si symptomes persistants: re PCR /5-7j et TT jusqu’à négativation CIII Forme sévères ou prolongées: recherche résistance BIII Alternative: zanamivir inhalé BII Si tb absorption: zanamivir iv CIII Engelhard et al. TID 2013;15:219-32 (ECIL4)

Autres virus respiratoires: Metapneumovirus Proche du RSV Mortalité des pneumonies peut atteindre 43% à J100 Certains centres utilisent ribavirine et/ou Ig Coronavirus, rhinovirus, enterovirus, polyomavirus, bocavirus etc… Pas de recommandations Renaud et al. BBMT 2013;19:1220-6 Hirsch et al. CID 2013;56:258–66

Virus respiratoires et greffe d’organes solides Peu de données Controverse sur rôle dysfonction pulm chronique/ T poumon La grippe peut donner des formes graves Inhibiteurs neuraminidase (dose standard) quelle que soit la durée des symptômes Autres virus: VRS: ribavirine PIV: ribavirine +/- Ig Manuel et an, CMI 2014;20(s7):102-8

Parvovirus b19 Complique ~3% des hémopathies malignes Allogreffe Eythème migrateur, prurigineux pouvant simuler GVH Anémie Pancytopénie Retard à la prise de greffe Diagnostic PCR sang Traitement éventuel Ig polyvalentes Tong et al. JAAD 2015;in press Lackner et al. PIDJ 2011;30:440-2

Adénovirus 67 sérotypes 7 groupes ou « espèces» : A - G Maladies bénignes chez le sujet sain: Infections respiratoires hautes Conjonctivites gastro entérites Matthes-Martin et al. TID 2012;14:555-63. (ECIL4)

Adénovirus chez l’allogreffé Infection fréquente Enfant: 6-28% Adulte: 0-6% Létalité 13-50% 2-6% TRM chez patients à haut risque Atteintes de sévérité variable Entérite Hépatite Néphrite Rétinite Encéphalite Matthes-Martin et al. TID 2012;14:555-63. (ECIL4)

Adénovirus chez l’allogreffé Fdr Enfants Greffe avec déplétion cell T, ou donneur fichier, ou cordon Adultes Greffe cordon, ou haplo Alemtuzumab (campath) Les 2 GVH III-IV Lymphopénie < 200 Diagnostic PCR quantitative Dépistage systématique 1/sem si 1 FdR AII/BIII Matthes-Martin et al. TID 2012;14:555-63. (ECIL4)

Exemple Lille Monitoring : PCR dans le sang 1 fois par semaine pendant la période d’aplasie ou en cas de ou en cas de GVH cortico- résistante. Jusqu’à J100 en cas de greffe de sang placentaire. PCR dans le sang systématique (± prélèvement tissulaire ou LBA) en cas d’hyperthermie, diarrhée, éruption cutanée, ou perturbations du bilan hépatique. Recherche systématique dans les selles en cas de diarrhée (chromatographie), recherche dans les urines et salive (direct + culture) si positif dans les selles et/ou sang.

Adénovirus: traitement Efficacité in vitro Ribavirine Actif à concentration toxique Ganciclovir Cidofovir 5mg/kg/sem x 2-3 puis /2s Taux sériques > IC50 Hydratation + probenecide Brincidofovir Matthes-Martin et al. TID 2012;14:555-63. (ECIL4)

Adénovirus: traitement En évaluation: CMX001 Dérivé lipidique du cidofovir PO et à forte concentration intracellulaire Sauvetage / 13 patients après échec cidofovir 1 à 3 mg/kg/sem 61% réponse à 1 sem 69% à 8 sem (négativation CV ou baisse 2 logs) Florescu et al. BBMT 2012;18:731-8

Adénovirus: recommandations Prophylaxie/préemptif Pas de prophylaxie BIII Cidofovir si virémie et 1 FdR BII Curatif Diminution IS AII Cidofovir = 1ère ligne BIII Mais données de faible qualité Ribavirine: non recommandé CIII CTL spécifiques anti ADV (en essais clinique si possible) BIII Matthes-Martin et al. TID 2012;14:555-63. ECIL4

Hépatite B Dépistage avant chimio/greffe AI Indications TT Ag HBs, Ac HBc, Ac HBs Selon: ADN, HVD Indications TT Receveur – et donneur Ac HBc+ = tt antiviral AIII +/- IGHB BIII Ag HBs + / Greffe et HBc+ TT jusqu’à 12 après TT AI Choix molécule selon ADN HVB AI < 2000 UI/ml: toutes molécules dont lamivudine > 2000 UI/ml: entecavir ou tenofovir Choix molécule selon durée TT AII >12 mois: entecavir ou tenofovir Mallet et al. ECIL5 @kobe.fr/ecil/

Autres hépatites HVC HVA HVE Dépistage: Ac (avant chimio/greffe ou si LNH B) PCR si greffe ou Ac AII Donneur HVC PCR+: pas CI absolue BIII HVA IgG systématique BIII Retarder greffe si virémie Vacin/patients à risque HVE Chronique: discuter baisse IS / ribavirine Mallet et al. ECIL5 @kobe.fr/ecil/

Autres hépatites HVC Donneur HVC PCR+: pas CI absolue BIII Dépistage: Ac (systématique) – PCR si greffe ou Ac AII HVA BIII Donneur HVC PCR+: pas CI absolue BIII Receveur – et donneur Ac HbC+ = tt antiviral AIII TT antiviral si HbS Ag+, ou greffe et HbC+ Tt jusqu’à 12 après TT AI Mallet et al. ECIL5 @kobe.fr/ecil/

HSV HSV + / ~80% adultes avec leucémie Manifestations cliniques Incidence lésions herpétiques ~ 60% LA ~ 80% allogreffe Manifestations cliniques Lésions oropharyngées (85-90%) Diagnostic difficile si mucite sévère Identification par PCR (rarement culture) Atteinte œsophage ~10% Autres plus rares: pneumonies, encéphalites, hépatites… Styczynski et al. BMT 2009,43:757-770 (ECIL2)

HSV Traitement préventif Traitement curatif Rares échecs cliniques Patients séronégatifs pour l’HSV: aucune Patients HSV+: Valaciclovir 500 mg 2x/j (famciclovir marche aussi) AII Aciclovir IV 250 mg/m2 ou 5 mg/kg/12h AI Pdt 3-5 semaines après induction LA Selon GVH/IS en greffe Traitement curatif Acyclovir IV 250 mg/m2 ou 5 mg/kg/8 h – 7-10j AI Pneumonies ou méningo encéphalite: double dose 14-21j CIII Rares échecs cliniques Rechercher résistance Foscarnet 60 mg/kg/12 h iv ou 40 mg/kg/8h iv – 7-21j BIII Cidofovir 5 mg/kg/sem – 2 sem puis /2sem BIII Probenecide + hydratation Styczynski et al. BMT 2009,43:757-770 (ECIL2) 81

VZV Séroprévalence dans la population en diminution régulière Cohortes historiques: Zona chez >50% allogreffe et 25% LA Manifestations cliniques Varicelle généralisée, parfois hémorragique Atteinte viscérale: pneumonie, encéphalite Zona extensif nécrotique Diagnostic par PCR Sang Vésicules LCR Styczynski et al. BMT 2009,43:757-770 (ECIL2)

VZV Dosage Ac VZV avant greffe Traitement préventif VZV- Vaccination de l’entourage BIII Eviter contage (y compris si patients vaccinés VZV) AII Prévention transmission dans les services: PC contact et air BIII Si contage et patient séronégatif à risque (LA sous chimio ou CTCD, allogreffés en GVHc ou sous IS ou greffe < 2 ans) Ig (anti VZV 0,2-1 ml/kg) ou totales (300-500 mg/kg) dans les 96h AII Valaciclovir 500/100 mg/8h (ou famciclovir ou acyclovir) de J3 à J21 Traitement préventif VZV+ Valaciclovir 500 1-2/j (ou acyclovir) Durée min 1 an pour allo AII (+ si GVHc/IS BII) Styczynski et al. BMT 2009,43:757-770 (ECIL2)

VZV Traitement curatif Alternatives si résistance AIII Varicelle cutanée: Acyclovir IV 500 mg/m2 /8 h AI Varicelle viscérale isolée idem AIII TT oral: valaciclovir 100mg/8h possible si lésions localisées stables CII Durée: 7j min (au moins jusqu’à croutes+ 2j) Alternatives si résistance AIII Foscarnet 60 mg/kg/12 h iv Cidofovir 5 mg/kg/sem – 2 sem - Probenecide + hydratation Styczynski et al. BMT 2009,43:757-770 (ECIL2)

Conclusion: Infections virales et immunodépression Multiples espèces Gravité variable Diagnostic = biologie moléculaire Colonisation vs infection Peu d’options de traitement