Epidémiologie du purpura fulminans Jean-François TIMSIT Réanimation médicale CHU Grenoble Centre de recherche Inserm U 823 Institut Albert Bonniot Réunion du RENAU- Aix les bains – 2 octobre 2006

Purpura fulminans Etat de choc septique associé à la présence d’un purpura extensif et d’une CIVD Méningocoque Méningocoque +++ Pneumocoque Streptocoque bêta hémolytique du gpe A

Purpura fulminans diagnostic + CAT Purpura ecchymotique extensif + hypotension et fièvre Avant l’apparition du purpura : fièvre, arthralgies, myalgies

Purpura fulminans diagnostic + CAT Le diagnostic doit être évoquer devant tout purpura fébrile Démarche –Aspect du purpura –Niveau de fièvre, Signes de choc –Signes de méningite –NFS, TP, CRP, hémocultures

Purpura fulminans diagnostic + CAT Suspicion de septicémie à méningocoque Méningocoque dans un site normalement stérile Diplocoque gram - à l’examen direct du LCR Purpura fulminans LCR évocateur de méningite bactérienne purulente ET –Élément purpurique cutané –Ou AG soluble ds LCR sg ou urines –Ou PCR + sg ou LCR

Purpura fulminans diagnostic + CAT ATBT adaptée ATBT adaptée IV ou IM avant tout prélèvement (circulaire du 15/07/02) Transfert d'urgence à l'hôpital. Alerter les urgences de l’hôpital SMUR sous réserve d’un délai d'intervention inférieur à 20 minutes.

purpura fulminans évolution Guérison : –Le plus souvent sans séquelles viscérales –lésions ischémiques => amputations secondaires de membres (20%) Mortalité : –20 % dont les 2/3 avant H18 –Améliorée par ATB précoce et prophylaxie

Purpura fulminans critères de mauvais pronostic Jeune age Rapidité d’évolution Absence de syndrome méningé Sévérité du choc Importance des lésions cutanées et des ischémies distales

infections à méningocoque prophylaxie Antibioprophylaxie : précoce Rifampicine pendant 2j 600mg x 2/j chez l’adulte Si CI : Spiramycine pdt 5 j 3MUI x 2/j chez l’adulte Qui ? Pas le patient si ttt par C3GQui ? Vaccination : sérogpes A, C, Y, W135 En + de la chimioprophylaxie Pas de CI Qui ?

Purpura fulminans et polymorphisme génétique des cytokines Étude de la production de TNF-α et IL-10 chez 190 parents (1°) de 61 sujets atteints de PF: risque d’avoir un patient avec issue fatale –X 10 si faible production de TNF –X 20 si forte production d’IL-10 –Maximal si cumulent les 2 profils Westendorp RGJ Lancet 1997

Polymorphisme genetique pro coagulantes ou antifibrinolytiques:  les nécroses cutanées Debard AL et al- J. Clin Infect Dis 2005; 40:1679

Polymorphisme genetique Reactions proinflammatoires importantes Debard AL et al- J. Clin Infect Dis 2005; 40:1679

Diapo: Pr JP Mira, Journée Outcomerea Avril 2006

Higher level of PAI-1 and poor prognosis

Recurrent Purpura Fulminans 2002/01: 15 yo girl admitted in ICU - Temperature 40°C; HR 125; BP 74/45; RR 38 - Meningitis with purpura fulminans - MOF (Shock, ARDS, ARF, DIC, Lactic acidosis) - Meningococcus type N in the skin biopsy - Survival with multiple finger amputations and skin grafting - 6 month hospitalization 2003/02: - Temperature 39°C; HR 125; BP 83/48; RR: 33 - Meningitis with purpura fulminans - Lumbar punction  meningococcus type Y - Shock and DIC - Survival (Xigris) with new skin grafting - 3 month hospitalization Debard AL et al- J. Clin Infect Dis 2005; 40:1679

Recurrent Purpura Fulminans Genetic predisposition? Innate immunity Inflammation Coagulation Innate Immunity TLR4 CD14 Fc  RIIa Fc  RIII MBL Complement Inflammation TNF  LT  IL-1 IL-6 IL-10 ACE Coagulation Tissue Factor Prothrombin Factor V Factor VII Factor XIII PAI-1 Innate Immunity TLR4 CD14 Fc  RIIa Fc  RIII MBL Complement C7 deficiency Inflammation TNF  LT  IL-1 IL-6 IL-10 ACE Coagulation Tissue Factor Prothrombin Factor V Factor VII Factor XIII PAI-1 Debard AL et al- J. Clin Infect Dis 2005; 40:1679

Recurrent Purpura Fulminans Genetic predisposition? Innate immunity Inflammation Coagulation Innate Immunity TLR4 CD14 Fc  RIIa Fc  RIII MBL Complement Inflammation TNF  LT  IL-1 IL-6 IL-10 ACE Coagulation Tissue Factor Prothrombin Factor V Factor VII Factor XIII PAI-1 Innate Immunity TLR4 CD14 Fc  RIIa Fc  RIII MBL Complement C7 deficiency Inflammation TNF  LT  IL-1 IL-6 IL-10 ACE Coagulation Tissue Factor Prothrombin Factor V Factor VII Factor XIII PAI-1 Debard AL et al- J. Clin Infect Dis 2005; 40:1679

The « challenge » From Genetics to Rationale Therapeutics

Contagiosité Sous le même toit 3-4% de cas secondaires Risque estimé de cas secondaires 2-4 /1000 sous le même toit Peu mais fois supérieur à la population générale

Sharip et al - Pediatr Infect Dis J 2006;25: 191–194) Death records 3335 Death (92% as the cause of Death) Median age of death 19 y 58% Death <25 y Age adjusted mortality* Afro-americans: 3.32 White: 1.45 Asian-pacific: 1 Season* January 483 (14.5%) August162 (5%) …The Most important cause of preventable death

Epidemiology (U.S.)

Epidemiologie afrique WER - No. 37, 2001, 76, 281–288, Surtout A et C Emergence W135 (burkina Faso) Evolution par epidémies Tous les ans (Fig: epidemie 2001)

Données EPIBAC 2004

France : épidémiologie  Taux d’incidence le plus élevé était observé chez les moins de 1 an (15/100000)  2 ème pic d’incidence à l’adolescence, supérieur à 2/ avec un maximum de 5,2/ à 17 ans Perrocheau et al - Euro Surveill 2005;10(12):

Age Pic maximal d’incidence: enfant < 5 ans: série pédiatrique: 95 cas Kirsch EA PIDJ 1996: –≤ 2ans 32% –2- 12 ans 53% –> 12 ans 15% Second pic: adolescent et adulte jeune (notamment méningocoque C)

Evolution de l’incidence des infections invasives à méningocoque en France

France : épidémiologie  B : 59%, en augmentation depuis 1996  C : 32%, augmentation marquée en 2001 et 2002  W135 : 5%, stable depuis 2000  Diminution en 2004 des 3 sérogroupes (site InVS) Perrocheau et al - Euro Surveill 2005;10(12): BCWAutres 360 (51.5) 197 (28.2) 25 (3.6) 117 (16.8) 2004

Données EPIBAC (1 oct 2006) Figure 4 - Evolution des nombres de bactériémies, bactériémies isolées et méningites par bactérie de 1987 à 2004, redressés pour défaut de couverture et non corrigés pour la sous-notification, Epibac, France métropolitaine.Evolution des nombres de bactériémies, bactériémies isolées et méningites par bactérie de 1987 à 2004, redressés pour défaut de couverture et non corrigés pour la sous-notification, Epibac, France métropolitaine.

Evolution 2004: (1.46/ hab) Source: (1 oct 2006) France Rhone-Alpes Hautes-Alpes Isère Savoie Haute-Savoie

Rhone-Alpes : épidémiologie  IIM  B : 57%, en augmentation depuis 1996  C : 31%, augmentation marquée  W135 : 5%, stable depuis 2000 (*) France: 1,54/ hab /10 5 hab.* (28 sept 2006)

Rhone-Alpes : chimioprophylaxie  IIM Familiale 175 (90%) Collective 111 (57%) Superieure si 3-5 ans (66%)  Vaccin 43%  si >18 ans (28 sept 2006)

France : épidémiologie Perrocheau et al - Euro Surveill 2005;10(12): %

Proportion de purpura fulminans: 30% (24% de 1985 à 2001) Purpura fulminans associé au groupe C dans 35% vs 27% au groupe B Létalité globale: 16% - séquelles: 6% Létalité 18% pour les IIMC versus 14% pour les IIMB Létalité des purpura fulminans: 35% vs 6% pour autres formes Source: InVS (BEH 43/2003) 25%10%

Séro groupe/lethalité (2004) Source: (1 oct 2006) TotalBCW Guéris555(79)305(85)136 (69)19 (76) Secquelles35(5)21 (4)11 (5.6)1 (4) DCD82(12)22 (6)40 (20.3)5 (20) Inconnu27(4)12 (3.3)10 (5)--- Total

Increased Case-Fatality Rate Associated with Outbreaks of Neisseria meningitidis Infection, Compared with Sporadic Meningococcal Disease, in the United States, 1994–2002 Brooks R et al - Clinical Infectious Diseases 2006; 43:49–54  Adj OR 3.3 [2-3.5] (Age,Sero, clinical syndrome) 229 pat, 69 outbreaks, 2% of the UScases

Relations grippe/ Méningocoque en France

Limites des constantes physiologiques/ âge 1 jour≤1mois≤2 ans≤ 10 ans FR/ mn (90° percentile> 60>40>30>20 FC/mn (90° percentile)>180>160>130>120 PAS < 10° percentile<50<65<70<80 PAD < 10° percentile<30<35<40<50 PAM < 10° percentile<35<45<50<60 Diurèse (ml/kg/h) < 10° p<0,5 PaO 2 < 10°percentile<40<70<80<90 PaCO 2 < 10°percentile>50>45 pH< 10° percentile<7,20<7,30<7,35 Martinot A. Pediatr Emerg Care 1997

 1ere dose d’antibiotique à H+3 Merci de prendre en charge en urgence…ce matin à mon arrivée: TA 9/5, purpura echymotique au niveau du ventre, myalgie diffuse, nuque discretement raide. Dans ce contexte, une hospitalisation d’urgence s’impose…

A l’admission en réanimation ischémies distales purpura extensif ecchymotique intéressant les mb, le tronc et le visage

Evolution SDMV, dysfonction myocardique+++ Syndrome des loges Déficit moteur des mb inférieurs 7 jours de VM

Toutes les études de plus de 10 patients Avec la mention de l’ATB pre-hospitaliere et du pronostic 14 études ATB oral seulement

Toutes les études de plus de 10 patients Avec la mention de l’ATB pre-hospitaliere et du pronostic 14 études ATB parenterale (pre-hospitalier seulement) Cas sévère: lésions ecchymotiques, choc  

Toutes les études de plus de 10 patients Avec la mention de l’ATB pre-hospitaliere et du pronostic 12 études ATB parentérale Biais  Sévérité Effet deletère si traitement rare:  cas plus sevère  inexpérience P=0.02

Case: 190 fatal cases of meningococcal diseases Control: (3:1) matched for age and region 105 AB+ 47 AB- DC 26/ prehospital diag  Reason for AB-:uncertainty of diag. (27/47), rash not hemorrhagic, allergy (7),  delay hosp.  AB+ had more severe disease at hosp adm. GMSPS: 6 vs 4, p= GP considered severe if 999 or blue light ambulance call circulatory collapse or loss consciouisness

AB+ is associated with a 7-fold increase in the risk of death and a 5- fold increase in complications…? Possible explanation: 1- Endotoxin liberation? But no increase in severity with the delay to hosp. Adm. 2- underestimation of the GP severity by the practitionners 3- Abx already too late …« The current discrepancies can be answered only by a randomised controlled trial. » (Accepted 23 February 2006)… SIC!!!!!!!!

Conclusions As with many interventions intended to prevent ill health, the effectiveness of parachutes has not been subjected to rigorous evaluation by using randomised controlled trials. Advocates of evidence based medicine have criticised the adoption of interventions evaluated by using only observational data.We think that everyone might benefit if the most radical protagonists of evidence based medicine organised and participated in a double blind, randomised, placebo controlled, crossover trial of the parachute. BMJ ; 20-27

Statistics and death of meningococcal diseases in children Perera R – BMJ 2006; 332:1297  Patients in whom the diagnosis of IMD was not suspected by the GP were excluded…  (*) None of these patients received pre-hospital Penicillin…  Children seen by a GP had a lower mortality (18%) than others (37%) Children included Children excluded Crude odds ratio All children GP suspected only152290*5.96 « Population enrolled should have a chance to receive penicillin But the population referred probably to a subgroup with a more slowly progressive disease (time to see the doctor) and in whom signs and symptom were specific enough for a diagnosis »

Antibiothérapie avant l’admission Conseil Supérieur d’Hygiène (10 mars 2000): (devant un purpura fébrile) dès le domicile –une dose (IV, IM) de 50mg/kg de ceftriaxone (max 1g enfant, 2 g adulte) ou à défaut 100mg/kg de cefotaxime ou 100mg/kg d’ amoxicilline Faire une HC en pré-hospitalier…(sinon tant pis!!) Données françaises (InVS) : –507 purpura fulminans –41% (206) ont reçu des ATB avant admission. –24% si ATB vs 35% (p=0,01) Perrocheau A et al - Euro Surveill 2005;10(12):

Prophylaxie Un traitement prophylactique est recommandé pour les soignants qui ont été directement exposés aux sécrétions respiratoires. Ceci s’applique au médecin qui a intubé et à l’infirmière qui a aspiré Dans le cas du purpura fulminans, on n’attend pas la confirmation bactériologique Rifampicine 600mg X2 pendant 2 jours Si CI (grossesse, hypersensibilité, porphyrie, médicaments): Spiramycine 3M d’UX2 5 jours Eventuellement vaccination ultérieure (méningo A, C, W135)

Vaccination Bien que le méningocoque C soit proportionnellement à l’origine de plus de purpura fulminans, le problème dominant en France reste le méningocoque B contre lequel il n’existe pas de vaccin Vaccin protéique « à la carte » pour faire face à certaines épidémies localisées (région de Dieppe, vaccin norvégien)

Les Vaccins anti méningocoques

De Wals et al, JAMA Jan 10;285(2): LES VACCINS POLYSACCHARIDIQUES Efficacité en fonction de l’âge Vaccin méningococcique :

Vaccins conjugués Méningococciques C MCC- CRM-197 MENINVACT  Aventis Pasteur MSD MENJUGATE ® Chiron 10 µg oligosaccharides purifiés sérogroupe C Couplé à CRM-197 (12,5-25 µg ) avec AlOH3 MCC- CRM-197 MENINGITEC ® Wyeth 10 µg oligosaccharides purifiés sérogroupe C Couplé à CRM-197 (15 µg ) avec AlOH3 MCC- TT NEISVAC ® Baxter 10 µg oligosaccharides purifiés sérogroupe C Couplé à une anatoxine tétanique (10-20 µg ) avec AlOH3

Sujets contacts d’un cas d’infection à méningocoque C Dans les zones délimitées où l’incidence du méningocoque C est particulièrement élevée (cas groupés ou épidémie) sur décision des autorités  janvier 2002 : département du Puy de Dôme (1,7/ versus incidence nationale 0,3)  fin 2002 : 3 départements du Sud-Ouest (2,2/100000) Enfants souffrant de déficit en fractions terminales du complément, en properdine, ou ayant une asplénie anatomique ou fonctionnelle Avis du CSHPF du 15 novembre 2002 – BEH N°6 / 2003 Recommandations du vaccin méningocoque C pour des groupes à risque (2003) Pas de vaccination généralisée aux nourrissons, adolescents ou adultes jeunes à l’échelon national. Surveillance épidémiologique renforcée et réévaluée périodiquement. Recommandations réexaminées à tout moment en fonction de l’évolution épidémiologique. France : recommandations vaccinales

Entre 2 mois et 2 ans : vaccin conjugué C  Enfants souffrant de déficit en fractions terminales du complément, en properdine, ou ayant une asplénie anatomique ou fonctionnelle  Sujets contacts d’un cas d’infection invasive à méningocoque C  Sujet vivant dans les zones délimitées où l’incidence du méningocoque C est particulièrement élevée Au-delà de 2 ans :  Vaccin polysaccharidique tétravalent (A,C,Y,W135)  Enfants souffrant de déficit en fractions terminales du complément, en properdine, ou ayant une asplénie anatomique ou fonctionnelle  Vaccin polysaccharidique (A+C) ou conjugué C  Sujets contacts d’un cas d’infection invasive à méningocoque C  Sujet vivant dans les zones délimitées où l’incidence du méningocoque C est particulièrement élevée France : recommandations vaccinales

Case: primary clinical diagnosis of meningococcal infection proven by culture of PCR in y olds Control: asked by their general practitioner  Behavior in the preceeding 2-week period + biology BMJ 2006;332; ;

SP meningitis in adults: penicillin susceptibilities of 1071 isolates* Years * France 100%

An earlier diagnosis… Thompson MJ - Lancet 2006; 367: 397– 403 Time between onset and adm. Med13 h (<1y) Med 14 h (1-4y) Med 20 h (5-14y) Med 22 h (15-16 y) 113 (25%) sympt of LRTI within 2 weeks Sepsis features abnormal skin colour, cold hands and feet, or leg pain; impaired mental state unconsciousness, confusion or delirium, or seizure; Meningism neckstiffness or photophobia. 190 fatal/755 non fatal cases