Métastases cérébrales Méningite tumorale Apolline Monfilliette Dr Le Rhun Cours DES Neuro-Oncologie du 05/02/16

Partie 1: Métastases cérébrales

Généralités Delattre et al, 1988 1ère cause de tumeurs cérébrales, incidence en augmentation 20-40% des cancers, révèle le cancer dans 10% des cas Synchrone (20%), métachrone (80%) Cancer broncho-pulmonaire (40-50%), cancer du sein (15-20%), mélanome (5-10%) Clinique: troubles du comportement, HTIC, déficit focal, épilepsie Décès neurologique 20-40% Patchell et al. Cancer treatment, 2003

Epidémiologie - Facteurs de risque Cancer du poumon: Histologie: CBPC > adénocarcinome > carcinome épidermoïde Stade TNM Cancer du sein: Diagnostic initial avant 40ans Récepteurs aux estrogènes négatifs, statut triple négatif, HER2 surexprimé Présence de métastases extra-cérébrales Taux préthérapeutique de LDH élevé Mélanome: Breslow élevé, caractère ulcéré Sexe masculin plus de 2 sites viscéraux métastatiques, localisation tête/cou, muqueuse orale mutations BRAF, LDH sérique élevé Référentiel ANOCEF métastases cérébrales 2014

Epidémiologie - Facteurs pronostiques Cancer du poumon, facteurs de mauvais pronostic: absence de contrôle de la tumeur primitive sexe masculin, PS≥2, âge > 63 ans CBPC natrémie <132mmol/l, NSE sérique >12,5ng/mL Cancer du sein, facteurs de bon pronostic: Âge jeune (<60 ans) Bon Performance Status Sous-type moléculaire: RH+ et/ou HER2 surexprimé Métastase unique Maladie systémique contrôlée Mélanome, facteurs de mauvais pronostic: métastases cérébrales multiples symptômes neurologiques âge>65ans mauvais état général LDH élevé Référentiel ANOCEF métastases cérébrales 2014

Epidémiologie - Cancer du sein HER2 + Triple négatif Luminal A Luminal B Incidence 25-49% 25-46% 7,6% 10,8% Délai médian de survenue 35,8mois 27,5mois 47,4mois 54,4mois D’après le Référentiel de l’ANOCEF Métastases cérébrales 2014

Epidémiologie Sein Poumon Mélanome Incidence 5-15% 10-15%(CPPC) 10-18%(CBNPC) 15-50% Facteurs de risque RH-, TN, HER2+ <40ans métas extra-cérébrales LDH élevé CPPC>adénocarcinome>carcinome épidermoïde Stade TNM Breslow elevé Ulcération BRAF muté + de 2 sites viscéraux touchés Sexe masculin Localisation Médiane de survie 7,3mois (TN) 10mois (luminal A)17,9mois (HER2+)22,9mois (luminal B) 3-4mois (CPPC) 4-16mois (CBNPC) 5-15,9mois (CBNPC EGFR mutés) 49,5mois (CBNPC ALK) 4-8,3mois 5,3mois-7,7mois (BRAF mutés) 21,3mois (ipilimumab+SRS) adapté du Référentiel ANOCEF Métastases cérébrales 2014

Imagerie des métastases cérébrales Nombre, localisation, taille et volume des lésions Imagerie de référence = IRM cérébrale Bilan intial et suivi: Séquence axiale T1 sans injection, séquence 3D T1 après injection de PdC Séquence axiale de diffusion, perfusion avec injection de PdC Séquence axiale en écho de gradient T2* Séquence FLAIR

Aspects radiologiques Unique: 1/3 Rein, Pelvis, Colorectal Multiple: 2/3 Poumon Mélanome Sein

Métastases hémorragiques Mélanome, rein, choriocarcinome, thyroïde

Médecine nucléaire TEP au 18FDG: pas d’intérêt au plan cérébral Scintigraphie au MIBI Scintigraphie aux acides aminés: aide pour diagnostic différentiel radionécrose/progression tumorale: TEP-FET: Se 95%, Sp 91% Galldiks N. et al. J Nucl Med. 2012

Radionécrose Lin N. et al. Lancet Oncol 2013

Radionécrose 6-24 mois après SRS Incidence: 2 à 22% Symptomatique dans 17,3% des cas Facteurs de risque: taille tumorale, V10 Gy>10,5cc et V12 Gy>7,9cc ,(histologie, dose prescrite, EIT antérieure) Progression/radionécrose? -> spectro-IRM, IRM de diffusion et perfusion, scinti au MIBI, TEP aux acides aminés Atteinte vasculaire avec réaction inflammatoire réactionnelle Traitement: Corticothérapie, Bevacizumab Kohutek ZA. et al. J Neurooncol 2015 Minitti G. et al. Radiation Oncology 2011

Pseudoprogression Lin N. et al. Lancet Oncol 2015

Evaluation de la réponse au traitement IRM cérébrale tous les 3mois Lancet Oncology June 2015

Analyse histologique et moléculaire Si primitif inconnu: anatomopathologie indispensable: IHC (CK7, CK5, CK6, CD20, TTF1, RH), biologie moléculaire (HER2, BRAF, EGFR,ALK, Ros1, KRAS) Anatomopathologie de la métastase cérébrale nécessaire si primitif connu?

Homogénéité génétique entre les différentes métastases cérébrales 86 trios de biopsies (primitif, métastase cérébrale, métastase viscérale autre), whole-exome sequencing 46 des 86 cas (53%) portaient au moins une altération potentiellement actionnable dans la lésion cérébrale qui n’était pas retrouvée dans le primitif ni autre site métastatique Homogénéité génétique entre les différentes métastases cérébrales Altérations acquises en intracébral non présentes dans les ganglions régionaux Brastianos P. et al. ESMO 2015

Brastianos P. et al. ESMO 2015

-> apparition d’altérations génétiques potentiellement « actionnables » (HER2, PTEN, PI3KA, EGFR) dans 53% des métastases cérébrales -> nécessité d’accéder à l’anatomopathologie de la métastase cérébrale, potentiellement éligible à thérapie ciblée Analyse de l’ADN tumoral circulant, cellules tumorales circulantes (Lebofsky R. et al. , Molecular Oncology 2015)

Traitement TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE TRAITEMENT LOCAL: TRAITEMENT SYSTEMIQUE: Chimiothérapie, Thérapies ciblées, immunothérapie Chirurgie Radiothérapie stéréotaxique Irradiation encéphalique en totalité

Traitement symptomatique Antiépileptique: pas de traitement préventif, traitement non inducteur ni inhibiteur enzymatique Corticothérapie: si œdème symptomatique, dose minimale efficace Anticoagulation: non contre-indiquée, préventive/curative Rééducation: orthophonie, kinésithérapie Référentiel ANOCEF Métastases cérébrales 2014

Classification DS-GPA Sperduto JCO 2012 CLASSIFICATION DS-GPA Sperduto et al. J Clin Oncol. 2012

Chirurgie Patient opérable, tumeur unique, accessible, patient symptomatique Gain en OS pour métastases cérébrale uniques (Vecht, 1993) Chirurgie vs radiochirurgie? Exérèse en bloc (Ahn, 2012; Patel, 2010) et complète (Patel, 2010) IRM de neuronavigation, chirurgie éveillée

Radiothérapie en conditions stéréotaxiques Si atteinte oligométastatique Technique d’irradiation de haute précision Monofractionnée (RMCS): radiochirurgie En plusieurs fractions: hypofractionnée en conditions stéréotaxiques (RHCS) 2-3 lésions… ou multiples? : volume tumoral total, taille de la plus grosse lésion (Banfill et al. British Journal of Neurosurgery 2012)

RHCS si: Métastase >30mm (risque de radionécrose en RMCS) (Shaw,2000) Proximité organe à risque Irradiation antérieure Comorbidités associées Si les contraintes du monofractionnement ne sont pas respectées Si V12 GY>7,9cc et V10 Gy>10,5cc (Minniti, 2011) Référentiel de l’ANOCEF Métastases cérébrales 2014

Irradiation encéphalique totale adjuvante? Allongement de la durée « d’indépendance fonctionnelle »? -> pas d’allongement de la durée d’indépendance fonctionnelle -> amélioration du contrôle local -> pas de gain en OS Journal of Clinical Oncology 2011

Irradiation encéphalique totale adjuvante? 213 patients 1-3 métastases, chacune <3cm Randomisation deux bras SRS + WBRT vs SRS seule Objectif principal: déclin cognitif à 3 mois Brown J et al. ASCO 2015

Irradiation encéphalique totale adjuvante? SRS SRS+WBRT P value Cognitive decline at 3 months 63,5% 91,7% 0,0007 Récidive locale Survie globale Brown J et al. ASCO 2015

Irradiation encéphalique totale adjuvante? WBRT + SRS augmente le contrôle local vs SRS seule Pas d’impact sur la survie globale Déclin cognitif supérieur en cas d’association SRS-WBRT, absence d’allongement de la durée d’indépendance fonctionnelle dans le bras SRS-WBRT -> traitement initial par SRS seule, WBRT différée à progression

Radiothérapie post opératoire d’une métastase cérébrale unique IET n’est pas recommandée afin de préserver la qualité de vie du patient (Soffietti, 2013) Radiothérapie du lit opératoire en conditions stéréotaxiques: volume cible = cavité opératoire et la prise de contraste périphérique Essai en cours NCT01372774 évaluant IET vs RMCS « adjuvante » si métastases mutiples dont une lésion opérée: IET

Radiothérapie encéphalique en totalité Métastases multiples (>3-5 métastases) Contrôle tumoral dans 60 à 80% des cas, peu d’effet sur OS qui dépend de la maladie systémique Épargne hippocampique: diminution du déclin mnésique(RTOG 0933 ASTRO 2013) 30 Gy 10-15 séances

Irradiation prophylactique cérébrale Réduction du risque de métastases cérébrales de 54% Reste un standard pour stades localisés en réponse complète Remise en cause pour les stades diffus répondeurs À débuter rapidement, délai max de 6 semaines Auperin A. et al. N Engl J Med. 1999;341:476–84. Slotman B. et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer E. Dansin, présentation réunion onconeurotox Janvier 2016

Irradiation prophylactique cérébrale: la remise en cause? D’après E. Dansin, présentation réunion Onconeurotox Janvier 2016

Irradiation prophylactique cérébrale: la remise en cause? D’après E. Dansin, présentation réunion Onconeurotox Janvier 2016

Traitements systémiques

Cancer du sein - chimiothérapie Agent efficace sur le cancer primitif (Grimm 2012) Taux de réponse de 18 à 68% Taux de réponse systémique et cérébrale identiques (Rosner 1986) Efficacité de la capécitabine, des anthracyclines et sels de platine Taxanes=peu d’efficacité

Cancer du sein - Thérapies ciblées HER2: concordance d’expression entre métastase cérébrale et primitif supérieure à 80% (Bachman, 2013) Anti-HER2: poursuite du trastuzumab après progression cérébrale augmente médiane de survie (Leyland Jones, 2009) Lapatinib seul: taux de réponse objective 2,6 à 6% (Lin, 2008) Association Xeloda-Lapatinib: taux de réponse objective 67,4% (étude LANDSCAPE, T. Bachelot, 2013) T-DM1: - étude de Bartsch R. et al, Clin Exp Metastasis 2015 (n=10): PFS 5mois, 3 réponses partielles, 2 stables ≥6mois , 2 stables ≤6mois, 3 progression - Essai EMILIA, analyse exploratoire rétrospective (Krop et al. Annals of Oncol 2014): gain en OS avec TDM1 vs Xeloda-Lapatinib chez MC+ en baseline asymptomatique : 26,8 mois vs 12,9 mois Bevacizumab: Pas de majoration du risque hémorragique (Besse, 2010) Réponses prolongées (Labidi, 2009; Preusser, 2014)

Poumon CBPC: Cisplatine-étoposide / carboplatine-étoposide: efficacité identique métastase cérébrale/autre site Épidermoïde: doublet de sels de platine Adénocarcinome: Taux de réponse cérébral et extra-cérébral de la CT équivalents (30 à 50%) Pas d’efficacité du témozolomide (Cortot, 2006) EGFR muté: pénétration intracérébrale erlotinib > gefitinib (Togashi et al. 2010) Réarrangement de ALK: mauvaise pénétration du crizotinib, pénétration excellente de l’alectinib, ceritinib

Poumon Bevacizumab: EGFR mutés: Bevacizumab + Carboplatine et Paclitaxel en 1ère ligne (n=67) chez CBPP: taux de réponse intracrânienne de 61,2%, OS 16 mois (Besse et al., 2015) n Rechute cérébrale diminuée dans bras Bevacizumab (HR 0,36, p<0,001) Pas de diminution de rechute extra-cérébrale ni gain en OS EGFR mutés: Taux de réponse cérébral et extra-cérébral similaires sous TKI (Jamal-Hanjani 2012) Association TKI/RT: Survie globale de 19,1mois vs 9,3 mois (n=17) (Welsh et al. JCO 2013) Survie globale de 15,9mois sous Erlotinib/gefitinib (n=28) (Park et al. Lung Cancer 2012)

Réarrangement de ALK: Besse et al. 2014: 10,9 mois vs 7,0 mois Johung et al. JCO 2016: 90 patients dont 84 recevaient RT, 86 recevaient TKI médiane de survie de 49,5 mois Efficacité de l’alectinib et du ceritinib dans la population ALK+ progressant sous crizotinib (Gadgeel et al., 2014 ; Shaw et al. 2014) 10,9 mois vs 7,0 mois

Mélanome Bénéfice faible de la chimiothérapie Concordance BRAF primitif-métastase cérébrale: 80% (Fonkem, 2012) Anti-BRAF: vemurafenib, dabrafenib Anti CTLA-4: ipilimumab Anti PD-1: pembrolizumab, nivolumab

Mélanome - Anti-BRAF Vemurafenib: Dabrafenib: Gain en OS (Chapman PB et al. N Engl J Med 2011) Taux de réponse partiel 16%, médiane de survie 5,3 mois (Dummer R et al. Eur J Cancer. 2014) 50% de réponse intracérébrale, survie médiane 7,5mois (Harding J.J. et al. The Oncologist 2015) 20-25% de rechutes intracérébrales (Peuvrel L et al. J Neurooncol. 2014) SRS+Vemurafenib: 58% de rechute intracérébrale (Ahmed KA et al. J Neurooncol. 2015) Dabrafenib: Médiane de survie 7,7mois (Long GV et al. Lancet Oncol. 2012) Essai NCT02039947: phase II, association dabrafenib et trametinib

Mélanome - Immunothérapie Anti CTLA-4: Association radiothérapie - Ipilimumab: durée médiane de survie 21,3 mois patients SRS - Ipilimumab vs 4,9 mois patients SRS seule (n=77) (Knisely et al, J Neurosurg 2012) Ipilimumab seul: médiane de survie de 7 mois (Margolin et al. 2012) Anti PD-1: Nivolumab: taux de réponse de 29 à 41% (Hamid, 2013; Topalian, 2012; Wolchok, 2013)

Mélanome - Immunothérapie Goyal S. et al. JAMA Oncology August 2015

D’après présentation Pr L. Mortier

D’après présentation Pr L. Mortier

Gestion association Thérapies ciblées/radiothérapie Pas de recommandation disponible Arrêt du Vemurafenib 2 jours avant et reprise 2 jours après? Arrêt du Dabrafenib 2 semaines avant et 2 jours après? Arrêt du Crizotinib 2 jours avant et reprise 2 jours après? TKI? Bevacizumab? Immunothérapie?

Moraes FY et al.The Rationale for Targeted Therapies and Stereotactic Radiosurgery in the Treatment of Brain Metastases, the Oncologist 2016

Référentiel ANOCEF métastases cérébrales 2014

Référentiel ANOCEF métastases cérébrales 2014

Partie 2: Méningite tumorale

Généralités 4-15% des patients atteints de cancer Sein>poumon>mélanome>gastro-intestinal>cancer de primitif inconnu Pronostic fonctionnel et vital sévère Médiane de survie: 4,5 à 5 mois Le Rhun E et al. Surg Neurol Int 2013

Diagnostic Présence de cellules tumorales dans un prélèvement de LCS OU, en l’absence de cellules tumorales dans le LCS et en cas de cancer primitif histologiquement prouvé: Signes cliniques évocateurs Et présence d’anomalies caractéristiques sur l’imagerie cérébrale ou médullaire, incluant les racines de la queue de cheval et de cul de sac sacré

Clinique

IRM IRM cérébrospinale injectée, FLAIR et T2 (à l’étage cérébral) Normale chez 30 à 70% des patients atteints de méningite tumorale nodules sous-arachnoïdiens (35-50%), prise de contraste de la pie-mère (15-50%), hydrocéphalie

Neuro-imagerie diagnostique J-L Dietemann

Neuro-imagerie diagnostique J-L Dietemann

Etude isotopique du flux de LCS Si suspicion de troubles de la circulation de LCS: Obstacles/nodules avec effet de masse sur l’IRM médullaire Hydrocéphalie sur l’IRM cérébrale Suspicion de toxicité neurologique de la chimiothérapie intrathécale Troubles de circulation ou résorption du LCS: 30 à 70% des cas

Etude du LCS 10 mL nécessaires pour analyse cytologique fiable Acheminement rapide au laboratoire (50% des cellules détruites en 30 min, 90% des cellules en 90 min) Si 1er prélèvement négatif et signes cliniques évocateurs: réaliser 2ème prélèvement Analyse biochimique: hyperleucocytose, hyperprotéinorachie, hypoglycorachie Pas d’analyse des biomarqueurs en routine Référentiel ANOCEF Métastases cérébrales 2014

Facteurs pronostiques

Facteurs de risque identifiés dans cancer du sein Statut triple négatif Sous-type histologique lobulaire RH- HER2…? Rare! (3-5%de méningite carcinomateuse) (Lin N. , 2009 et 2011) Le Rhun E et al. Carcinomatous meningitis: Leptomeningeal metastases in solid tumors. Surg Neurol Int 2013

Traitement systémique Décès lié à l’atteinte méningée chez 1/3 des patients (Groves 2009) Adapté à l’histologie et biologie moléculaire de la tumeur primitive

Chimiothérapie intra LCS Pas de standard validé en tumeur solide cathéter intraventriculaire: meilleure distribution de la chimiothérapie dans les espaces sous-arachnoïdiens PFS avec méthotrexate sur KT vs voie lombaire (Glantz 2010) Efficacité en terme d’OS méthotrexate = cytarabine liposomale (Glantz 1999) Neurologic PFS > dans bras Dépocyte vs Méthotrexate (Glantz 1999) Recommandations: Cytarabine sous forme liposomale Méthotrexate Thiotepa Tolérance cytarabine liposomale > méthotrexate Le Rhun E et al. Carcinomatous meningitis: Leptomeningeal metastases in solid tumors. Surg Neurol Int 2013

Chimiothérapie intra-LCS Dépocyte: Une injection/ 2sem pendant 5 injections puis une injection mensuelle Corticothérapie Effets secondaires: céphalées, nausées, vomissements, fièvre, raideur de nuque, méningisme, convulsions, hydrocéphalie, pleïocytose au LCR Méthotrexate: 2 injections/semaine pendant 4 semaines puis 1 injection/semaine pendant 4 semaines puis une injection mensuelle Acide folinique 5 à 10mg par jour per os toutes les 6 heures pendant 3 jours à débuter dans les 24h après l’injection Effets secondaires: arachnoïdite, encéphalopathie avec coma, convulsions, ataxie Thiotepa: 2 injections/semaine pendant 4 semaines puis 1 injection /semaine pendant 4 semaines puis 1 injection mensuelle Toxicité hématologique (thrombopénie), nausées, vomissements, méningite aseptique, myélopathie Référentiel ANOCEF Métastases cérébrales 2014

Radiothérapie À visée symptomatique: Irradiation de cibles macroscopiques Irradiation focalisée au niveau des sites symptomatiques, même en l’absence de cible macroscopique en IRM Irradiation focalisée au niveau d’une zone de blocage du flux du LCS IET si métastases parenchymateuses associées, blocage au niveau de la convexité du crâne

Chirurgie Dispositifs intraventriculaires: étude de Zaïri F. et al. J Neurooncol. 2015: cohorte de 112 patients 11complications (7 infections, 1 hémorragie intracrânienne, 2 leucoencéphalopathie, 1 malposition) 1 décès lié à complication Hydrocéphalie: complication fréquente -> DVP si hydrocéphalie communicante

Evaluation de la réponse Examen neurologique, Performance status Analyse du LCS: non disparition ≠ inefficacité de la CT intrathécale (taux de faux négatif du LCS jusque 50%) IRM: lésions non mesurables… intégration des données cliniques nécessaire à l’interprétation Seulement 6 études randomisées, méthodes d’évaluation différentes… Temps jusque progression neurologique Chamberlain M. et al. Neuro-oncology 2014

Chamberlain M. et al. Neuro-oncology 2014

Conclusion Pronostic péjoratif mais maladie hétérogène Prise en charge multidisciplinaire But du traitement = préserver la qualité de vie et retarder la détérioration neurologique Cytométrie de Flux , cell search (Le Rhun et al, 2012; Milojkovic-Kerklaan 2015) Nécessité de critères standardisés d’évaluation de la réponse au traitement, attente des critères LANO

Essais cliniques en cours Etude DEPOSEIN: Intrathecal Chemotherapy With Liposomal Cytarabine (DepoCyte®) in Leptomeningeal Metastases of Breast Cancer Versus no Intrathecal Treatment (DEPOSEIN) (Dr Emilie Le Rhun, Lille et Dr Sophie Taillibert, Paris) Etude HIT: Intrathecal Trastuzumab Administration in Metastatic Breast Cancer Patients Developing Carcinomatous Meningitis (HIT) (Dr Maya Gutierrez, Paris)

MERCI DE VOTRE ATTENTION!