Intérêt d’un traitement prophylactique anti infectieux en néphrologie chez les patients sous immunosuppresseurs? Ludivine Lebourg Bibliographie 15 mars 2016

Les infections : un problème majeur! Kronbichler A. et al. Eur J Clin Invest 2015 ; 45(3) : Incidence annuelle des infections : 11 à 86% 1ere cause de mortalité au cours de la 1 ère année de traitement (1 décès/2)

Patient Age Comorbidités… Néphropathie Fonction rénale Syndrome néphrotique Lupus Vascularite ANCA/cryo… Les infections : un problème complexe ! Infection Traitement immunosuppresseur ATCD immunosuppression Corticoïdes CYC RITUX… Prophylaxies Vaccinations ATBprophylaxie Antiviraux IgIV…

Les infections : un problème mal connu!

Rein / maladies de système et infections

Les vascularites à ANCA 93 patients, , traités pour GPA (Wegener) 53 infections chez 38 patients (41%) Bligny D. et al. Arthritis rheum 2004 ; 51 : InfectionsNb Pneumocystose (pdt induction quand absence de prophylaxie) 12 CMV6 aspergillus5 zona3 Inf BGN (PN ou septicémie)6 Staphylocoque3 Tuberculose5 Autres Suivi 4.5 ans 25 décès 48% liés aux infections

Les vascularites à ANCA Charlier C. et al. Ann Rheum Dis 2009 ; 68 : patients atteints de GPA 53 infections (majeures) chez 35 patients  2 décès 3 ans Pneumopathie (½) Zona>CMV>VHB NB : prophylaxie pneumocystose +++

Les vascularites à ANCA % des patients s’infectent Kronbichler A. et al. Eur J Clin Invest 2015 ; 45(3) : FDR d’infection : - L < 300/mm3 (pour la pneumocystose) - ttt IS : dose cumulée de stéroïdes et CYC - Insuffisance rénale et hémodialyse - Age élevé (>60ans?) - Atteinte pulmonaire  Adaptation des protocoles d’immunosuppression devrait diminuer le risque infectieux

Wang Z. et al. Medecine 2015 ; 94 : 1-9 Lupus érythémateux disséminé et infection Méta-analyse chinoise  Causes de décès des LES

Lupus érythémateux disséminé et infection Zandman G. et al. clin rev allergy immunol 2003 ; 25(1): Fessler BJ. et al. Best Pract Res Clin Rheumatol 2002 ; 16 : % infections même sans traitement IS ni corticoides - Infection = 20 à 55% des causes de mortalité - 11 à 23% des hospitalisations INFECTIONS Staphylocoque auréus Pneumocoque (6-18% des infections, 2% extrapulm, disséminé) E.Coli Pseudomonas Zona (9-15% disséminé) Pneumocystose Tuberculose dans pays endémique FDR Cortico >20mg/j Atteinte rénale IS (CYC / AZA) Génétique (mutation MBL et récepteur Fc)

Atteintes rénales : FDR surajouté ? Syndrome néphrotique Gravité de la maladie systémique qui nécessite traitement immunosuppresseur lourd Insuffisance rénale chronique Lorien S. et al. J Am Soc Nephrol 2008 ; 3 :

Les problèmes rencontrés Pneumocystose CMV Zona Pneumocoque Infections fongiques Tuberculose

Infections pulmonaires ≈ ½ des infections au cours de maladies systémiques Pneumocoque et maladies systémiques HAS 2015 Duchet-Niedziolka P. et al. Presse Med ; 38 : Pneumocoque +++ Infections à pneumocoque chez ID : x20 Mortalité  20% Recommandations vaccination anti-pneumococcique 2015: PREVENAR  PNEUMO 23 8 semaines Indications : - immunodéprimés - syndrome néphrotique - transplantés - insuffisance rénale…  Impact clinique de la vaccination anti-pneumococcique??

Battafarano DF et al. Arthritis Rheum 1998 ; 41 : patients, lupique Vaccination pneumocoque Ac avant et 12 semaines après vaccination % Pop gale 70% Pneumocoque et maladies systémiques ≈40% des patients ont encore Ac protecteurs à 3 ans Mac Donald E et al. J Rheumatol 1984 ; 11 :

0.2 à 12% des maladies systémiques si absence de prophylaxie Pneumocystose et maladies systémiques  Le plus souvent dans les 3 mois suivant l’initiation du ttt IS Khellaf M et Godeau B. et al. Presse Med ; 38 :

Pneumocystose et maladies systémiques Khellaf M et Godeau B. et al. Presse Med ; 38 : Facteurs de risque identifiés (toute maladie systémique confondue)  Pas si simple! ++++ (80 à 94% des cas de pneumocystose)

Pneumocystose et maladies systémiques FVSG 2013 Et utilisation de RITUXIMAB !  Toutes les séries de + de 50 patients traités par RITUXIMAB pour une vascularite ont rapporté des cas de pneumocystoses

Pneumocystose et maladies systémiques Khellaf M et Godeau B. et al. Presse Med ; 38 : Traitement prophylactique

Pneumocystose et maladies systémiques Khellaf M et Godeau B. et al. Presse Med ; 38 : Recommandations  Avis d’experts

Pneumocystose et maladies systémiques Khellaf M et Godeau B. et al. Presse Med ; 38 : Quand arrêter la prophylaxie? Quelques équipes suggèrent dosage des LT CD4 > 200/mm3 pendant au moins 6 mois (faible dose de CS et pas d’IS) Ne pas arrêter : - Wegener - atcd pneumocystose

Infection à CMV  Mal connue  Sous-estimée+++ Infection à CMV Maladie à CMV Pneumopathie (41%) Hépatite (23%) Colite (14%) Rétinite et aplasie médullaire (9%) ≠ Michaux C. et al. Presse Med ; 39 : 34-41

Infection à CMV Michaux C. et al. Presse Med ; 39 : Tnani N. et al. Rev Med Interne 2002 ; 239 : Facteurs de risque de maladie à CMV (manque d’étude…) -Liés au traitement : - Corticothérapie bolus - Cyclophosphamide -Méthotrexate (PN à CMV++ chez patients atteints d’une PR) -ciclosporine (greffe) - Rituximab (en hématologie ≠ mal systémique) - Liés au terrain : - Age > 59 ans (controversé) - Lymphopénie (pas de seuil de L CD4 déterminé) - autres complications infectieuses associées - Liés à la maladie : - PR (30%) > MICI (26%) > autres (dermatopolymyosite/sclérodermie..)

Infection à CMV Michaux C. et al. Presse Med ; 39 : Quelle attitude ? Traitement prophylactique / préemptif?  Aucune étude intérêt d’un traitement prophylactique (≠ greffe et hématologie) - Faut-il surveiller les CV CMV ? - A quelle fréquence ? - Déterminer un taux de L CD4 ? (<200 voire 50/mm3 ?)  Y penser à l’initiation (statut sérologique)  Y penser en cas d’infection associée++

Zona Michaux C. et al. Presse Med ; 39 : Fréquent (prévalence 10 à 40% LES / 10 à 20 % vascularite ANCA..) Facteurs de risque -Cyclophosphamide -MMF -Rituximab ? -Lupus (atteinte rénale / activité biologique importante)  Pas de prophylaxie systématique  ZELITREX en prévention secondaire si récurrence de zona

Zona Wung. et al. Am J Med ; 118 : % 180 patients GPA 10% zona CYC PO + CS ou MTX + CS Puis relais MTX ou AZA à M3 FDRRR p Femme Créatinine > 15mg/L mois 36 mois

Tuberculose Ben m’rad M. et al. Presse Med 2009 ; 38 : Risque x 5 à 15 (lupus) Traitement Anti-TNFα CORTICOTHERAPIE ≥15mg/j CYC ciclosporine MMF et Azathioprine MTX RITUXIMAB 26 à 67% 20% 4% 10 à 45%  Mortalité +++

Tuberculose Ben m’rad M. et al. Presse Med 2009 ; 38 : Recommandations avant initiation ttt anti-TNF (AFSSAPS 2005) Adaptation aux patients sous CS et/ou IS (avis d’experts) Il faut dépister !

Tuberculose AFSSAPS 2005

Tuberculose AFSSAPS 2005

Réactivation hépatite B Terrier B. et al. Rev Med Int 2012 ; 33 : 4-12  A partir d’une enquête réalisée auprès de1350 internistes français

Réactivation hépatite B Terrier B. et al. Rev Med Int 2012 ; 33 : 4-12

Les vaccinations

Vaccination Hanslik T. et al. La Presse Médicale 2009 ; 38 : Lanternier F. et al. Ann Rheum Dis 2008 ; 67 : 1047  les patients atteints de MS sont moins bien vaccinés que la population générale ! 137 patients, 53 ans %  Absence d’évaluation de la fréquence et gravité des infections à prévention vaccinale

Vaccination 2 questions 1.Les vaccins sont-ils efficaces malgré les désordres immunitaires et les ttt IS ? 2.Y a-t-il un danger dans le contexte de la maladie systémique et du traitement ?

Holvast A. et al. Ann Rheum Dis 2006 ; 65 : patients avec lupus quiescent / 18 contrôles Réponse vaccinale 56 patients lupiques/ 18 contrôles Vaccination antigrippale Lupus quiescent (traitement corticoïdes/MTX/AZA) * * % de séroconversion

Réponse vaccinale Battafarano DF et al. Arthritis Rheum 1998 ; 41 :  Pas de stimulation de la production d’autoAc par la vaccination Elkayam O et al. Autoimmunity 2005 ; 38(7) : patients, lupique Vaccination tétanos, haemophilus, pneumocoque Ac avant et 12 semaines après vaccination avtaprès Haemophilus51%88% Tetanos50%90% PneumocoqueND Obtention taux Ac protecteurs  Tendance à moins bonne réponse quand activité maladie + importante et sous traitement IS et cortico>10mg/j

* * Titre anticorps Réponse vaccination H1N1 Réponse vaccinale N=11N=12N=29 Patients avec PR Van Assen S. et al. Arthritis rheum 2010 ; 62 :  Absence de réponse vaccinale si RITUXIMAB <8sem

Vaccination 1.Les vaccins sont-ils efficaces malgré les désordres immunitaires et les ttt IS ?  Aucune étude sur impact de la vaccination sur l’incidence d’une infection

Vaccination Hanslik T. et al. La Presse Médicale 2009 ; 38 : Y a-t-il un danger dans le contexte de la maladie systémique et du traitement ?  Réactivation de la maladie auto-immune ? - Qq cas décrits mais pas de certitude sur l’association poussée de maladie et vaccination… SAUF : maladie de Church et Strauss (GEPA) : facteur déclenchant de la maladie  Pas de vaccination si GEPA (France)

Holvast A. et al. Ann Rheum Dis 2006 ; 65 : patients avec lupus quiescent / 18 contrôles Vaccination Avant vaccination 30 jours Après vaccination 56 patients lupiques Vaccination antigrippale Score activité lupus  Pas d’augmentation des autoAc après vaccination

Vaccination Hanslik T. et al. La Presse Médicale 2009 ; 38 : HAS Y a-t-il un danger dans le contexte de la maladie systémique et du traitement ?  Vaccination avec vaccins vivants? Absence de CI formelle dans le cadre d’une maladie systémique CI émises par HAS 2012: - Immunosuppresseur arrêté depuis moins de 3 mois (6 mois pour RITUX) - corticothérapie >10mg/j pendant plus de 2 semaines - Bolus de corticothérapie datant de moins de 3 mois Fièvre jaune, varicelle, rubéole, oreillons, rougeole

Vaccination Hanslik T. et al. La Presse Médicale 2009 ; 38 : En Résumé  Penser à vacciner l’entourage familial  Penser aux Ig spécifiques en cas d’exposition (rougeole, varicelle)  Attendre stabilisation de la maladie sous-jacente avant vaccination  Vacciner 2 à 3 semaines avant ttt si possible! Pas de recommandation concernant le dosage des Ac post-vaccination : quelle CAT? Vaccins vivants2 à 3 semaines avant ttt IS DTPhabituel PneumocoquePrevenar puis Pneumo 23 à M2 Grippeannuelle Hépatite BM0, M1, M6 (double dose si IR)

Immunoglobulines substitutives ?

IG IV : pour qui ? Comment ? Griffiths H. et al. Blood 1989 ; 73 : patients Maladie hématologique hypogammaglobulinémie < 3.5G/L ou infections récidivantes Bras IgIV 0.4g/kg/3sem vs placebo  cross over

IG IV : pour qui ? Comment ? Roberts D. et al. J Immunol 2014 ; 1-5 Etude rétrospective 288 patients Maladies auto-immunes sous rituximab IGIV pour infection sévère ou infections récidivantes 12 patients (10/12 vascularite ANCA, 11/12 ATBprophylaxie) IgIV 0.4g/kg/mois  objectif IgG 8 à 10 G/L ↘ infections et ↘ sévérité

IG IV : pour qui ? Comment ? Mouthon L. et al. Presse Med 2005 ; 34 : NB : Déficit immunitaire primitif : dose : IGIV = 0.6 (adulte) à 0.8g/kg (enfant)  objectif IgG > 8 G/L -Déficit immunitaire secondaire : dose : 0.2 à 0.8 g/kg (moy 0.4 g/kg/ 3 à 4 sem)  Objectif : IgG > 8G/L ? Indications Hypogammaglobulinémie (seuil?) + infection grave ou récidivantes (bactérienne++) Posologie Suggestions…

 Adaptation des protocoles d’immunosuppression +++  Vaccination  Vigilance accrue : prévention primaire et secondaire  Prophylaxie anti-infectieuse Conclusion Les traitements IS ont révolutionné le pronostic des maladies systémiques / auto-immunes MAIS Risque infectieux majeur !

Etude ERIN (Tours) Evaluation du Risque Infectieux associé aux traitements immunosuppresseurs administrés dans un contexte de maladie Néphrologique (ERIN) Nombre de patients : 200 patients, suivi 12 mois Objectifs : 1.Décrire l’incidence des infections modérées à sévères chez des patients adultes présentant une maladie rénale et nécessitant un ttt immunosuppresseur (autre que la corticothérapie isolée) en France 2.Incidence des hypogammaglobulinémies 3.Décrire la prise en charge du risque infectieux, la prévention, le traitement et adaptation du traitement selon la néphropathie et la surveillance 4.FDR des patients nécessitant une immunothérapie substitutive