Exploration de l’axe gonadotrope Dr Patricia Ferrari Laboratoire d’Hormonologie CHU de Nice Février 2012

PLAN (1) La différenciation sexuelle Rappels anatomiques et physiologiques L’hypothalamus L’hypophyse Chez la femme l’ovaire Les oestrogènes Les androgènes Chez l’homme

PLAN (2) Les explorations fonctionnelles La puberté Méthodologie Les particularités La puberté Puberté précoce Retard pubertaire La pilule La menopause

DIFFERENCIATION SEXUELLE NORMALE Canaux de Wolff Précurseurs : de l’épididyme, des canaux déférents, des vésicules séminales  Chez le garçon                        

DIFFERENCIATION SEXUELLE NORMALE Chez la fille Canaux de Müller Précurseurs : de l’utérus, des trompes, de la partie sup. du vagin

Axe hypothalamo-hypophysaire chez la femme

Physiologie de l’axe gonadotrope Au niveau hypothalamique nécessite la présence de neurones à GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) fonctionnels La GnRH, formée de 10 acides aminés est libérée dans le sang porte hypothalamo-hypophysaire.

L’hypothalamus : la GnRH GnRH = LHRH = gonadoliberine =gonadoreline ½ vie = 4 -7 mn Sécrétion pulsatile variable en fréquence et en amplitude au cours du cycle : début de phase folliculaire : 1 à 2 pulses par heure Fréquence augmentée en fin de phase folliculaire et en période pré-ovulatoire Ralentissement en phase lutéale (action de la Prog) 1 pulse/4h

Mode d’action et activité biologique de la GnRH Désensibilisation hypophysaire par la GnRH en continu Bioforma :Cahier de Formation n° 30

Physiologie de l’axe gonadotrope Au niveau hypophysaire, la GnRH se lie sur les récepteurs membranaires des cellules gonadotropes. est nécessaire à la sécrétion et à la biosynthèse de la sous-unité a et des sous-unités ß des gonadotrophines, qui forment la LH (Luteinizing hormone) et la FSH (Follicle Stimulating Hormone).

Protocoles de prise en charge en PMA Utilisation des agonistes de la GnRH Pour bloquer les sécrétions hormonales de la femme qui pourraient interférer avec le traitement de la phase de stimulation, suivi par La phase de stimulation au 14è j par des gonadotrophines (FSH recombinante), qui a pour but d’obtenir la croissance de plusieurs follicules permettant le recueil de plusieurs ovocytes Dosage d’Estradiol et écho à chaque étape

Protocoles de prise en charge (2) Pas de phase de blocage Phase de stimulation dès le 2è j par des gonadotrophines (FSH recombinante), qui a pour but d’obtenir la croissance de plusieurs follicules permettant le recueil de plusieurs ovocytes Utilisation des antagonistes de la GnRH Lorsque la taille des follicules atteint un certain seuil ou que le taux d’estradiol arrive à un certain niveau, on ajoute un autre médicament par voie sous-cutanée : Cétrotide® (antagonistes du GnRH).

Protocoles de prise en charge (3) Le déclenchement de l’ovulation Lorsque la stimulation et la maturation folliculaire sont suffisantes, on peut déclencher l’ovulation en mimant le pic de LH. Le déclenchement de l’ovulation impose l’arrêt des autres traitements. Il se fait dans les mêmes conditions quel que soit le protocole de stimulation. Produit utilisé : Ovitrelle 500mg (hCG recombinante) en injection sous-cutanée. L’ovulation se produit 37 à 40 heures après cette injection. Le recueil ovocytaire ayant lieu juste avant l’ovulation, les ponctions se font 36 heures après l’injection d’Ovitrelle®.

L’hypophyse Pour la fonction gonadotrope 3 hormones protéiques : Les gonadotrophines : la FSH la LH La prolactine (PRL)

Les gonadotrophines FSH = follicle stimulating hormone LH = Luteinizing hormone Glycoproteines de 28000 et 33000 Da Héterodimères 2 chaînes peptidiques a et b Sous-unité a identique pour FSH, LH, TSH et HCG. Se lie au récepteur Sous-unité b spécifique Hétérogénéité des formes circulantes selon le % de glucides et ½ vie différente

Les gonadotrophines Dissociation des 2 ss-unités = perte de l’activité biologique Chaîne b = spécificité immuno et biologique de l’hormone Gène des 3 ss-u sur 3 chro différents Excès de ss-u a ½ vie FSH = 2-3 h jusqu’à 10h ½ vie LH = 20-30 mn

Les gonadotrophines La GnRH stimule leur synthèse Une modification de la pulsatilité de la GnRH modifie le niveau d’expression de la bFSH et bLH Rétrocontrôle par les hormones stéroïdes : Inhibent la transcription des gènes des ss-u a et b : Si taux bas d’E2 : augmentation de FSH et LH Si taux élevé d’E2 : baisse de FSH et LH Inhibition de la FSH par les inhibines (peptides ovariens)

Les gonadotrophines Pulsatilité de la LH variable au cours du cycle FSH et LH contrôlent au niveau ovarien : la maturation folliculaire, le déclenchement de l’ovulation la régulation de la synthèse et de la sécrétion des hormones stéroïdes ou peptidiques

Fonctions des gonadotrophines LA FSH : Chez la femme : Dvpment des follicules Sécrétion des Oe par l’ovaire Chez l’homme : Nécessaire à la spermatogénèse

Fonctions des gonadotrophines LA LH : Chez la femme : Responsable de l’ovulation et de la formation du corps jaune Contrôle de la sécrétion des Oe et de la P Chez l’homme : Stimule la sécrétion de la T par les c de Leydig

La prolactine Hormone peptidique, une seule chaîne de 198 aa en 3 boucles Plusieurs formes circulantes: La PRL monomérique, La big PRL (forme di ou trimérique) La big-big PRL (PRL + IgG) demi-vie : 30 min pour la PRL (plus longue pour la bbPRL)

La prolactine Sécrétion : cellules lactotropes de l’hypophyse contrôle inhibiteur : hypothalamus (dopamine) Si pas de dopamine (stress, mdcts) alors levée de l’inhibition ! stimulée par : TRH, oestradiol à forte dose Hormone lactotrope : Augmente tout le long de la grossesse, et si allaitement Sécrétion pulsatile, rythme nycthéméral faibles variations au cours du cycle menstruel

La prolactine Activités biologiques : prolifération mammaire grossesse, montée laiteuse après accouchement diminue la pulsatilité de la GnRH (dysovulation) = hypofertilité ! = aménorrhée !

L’Ovaire Fonction exocrine : sécrétion des ovocytes Fonction endocrine : synthèse des hormones à partir du cholestérol (idem testicules et surrénales ) Variable au cours du cycle : Avant ovulation sécrétion par les cellules de la granulosa du follicule : E2 et inhibine B Après l’ovulation sécrétion par le corps jaune fonctionnel: E2 et progestérone Autre sécrétion plus constante : Sécrétion des androgènes par le stroma ovarien

Pourcentages relatifs des hormones stéroïdes circulantes selon leur origine chez la femme adulte

Au niveau ovarien Stock de follicules présent dès la vie embryonnaire. Follicule ovarien formé de plusieurs couches: une couche externe = la thèque une couche interne formée par les cellules de la granulosa qui entourent l'ovocyte. Lors du cycle, la LH se lie à son récepteur situé sur la membrane des cellules de la thèque la FSH se lie à son récepteur situé sur les cellules de la granulosa. L'ovulation est la conséquence du pic de LH

Bioforma :Cahier de Formation n° 30

La fonction endocrine de l’ovaire Les androgènes D4, T, synthétisées par le stroma ovarien et la thèque interne du follicule DHT synthétisée à partir de la T au niveau de la peau Les oestrogènes Estrone (E1) et estradiol (E2) secrétées à partir des androgènes sous l’action d’une aromatase Sécrétées à chaque étape du cycle par l’ovaire Peuvent être sécrétées par le tissu adipeux Les hormones progestatives Prog et 17OHP

La fonction endocrine de l’ovaire 2 voies de synthèse Voie dite « D4 » et voie dite « D5 » Prog seulement par la voie D4 La synthèse et la sécrétion de Prog et d’E2 varient en permanence au cours du cycle La synthèse des androgènes par le stroma ovarien est cte tt au long du cycle

INSULINE Principaux facteurs régulant la stéroïdogénèse ovarienne, d'après la théorie de coopération bicellulaire. P450 scc : cytochrome P450 Médecine Thérapeutique et Endocrinologie et Reproduction, vol. 1, n° 3,

Progestérone DHA S-DHA Cholestérol Aldostérone ∆5 Prégnènolone 21/ 11 OHlase Isomérase 17α hydroxylase 17,20 desmolase Progestérone DHA S-DHA sulfotransférase Isomérase 17 OHlase 17 OH Progestérone ∆ 4-Androstènedione Estrone Aromatase 11/ 21β OHlase Oxydo reductase Oxydo reductase Cortisol Testostérone 17β œstradiol Aromatase 5α reductase ∆4 ∆5 5α DHT

Autres sécrétions ovariennes Les inhibines A et B Inhibine B : synthétisée au cours de la phase folliculaire précoce par les cellules de la granulosa des petits follicules antraux en croissance de moins de 8mm Suppresseur de la synthèse de FSH. Les autres hormones antéhypophysaires notamment la LH ne sont pas influencées par l'inhibine. Action inhibitrice sur les autres follicules ovariens en voie de développement : bloquent l'aromatase diminuant ainsi la transformation de testostérone en oestradiol par les cellules de la granulosa. Mesure de la réserve ovarienne

Autres sécrétions ovariennes L’AMH (hormone anti-mullérienne) Même hormone chez le mâle et la femelle : différents rôles/régulation Chez la femme : marqueur de tumeur de la granulosa Mesure de la réserve ovarienne Chez l’homme sécrétée par les cellules de Sertoli : bilan de la fonction gonadique chez le jeune garçon

Sécretion d’AMH dans l’ovaire : 1: inhibe le recrutement initial 2 : freine l’action stimulante de la FSH sur la croissance des follicules intermédiaires Durlinger, ALL et. Al., Reproduction(2002) 124, 601–609 Action of anti-Müllerian hormone (AMH) in the postnatal ovary. AMH produced by preantral and small antral follicles in the postnatal ovary has two sites of action in the postnatal ovary. (1) It inhibits initial recruitment and (2) it inhibits the stimulatory effect of FSH on the growth of preantral and small antral follicles.

Les androgènes chez la femme 2 hormones à activité androgénique : Testostérone et Dihydrotestostérone Capacité à se lier aux récepteurs nucléaires des androgènes, L'ovaire et les surrénales ne sécrètent que très peu de T et pas de DHT, synthèse et sécrétion d’un précurseur : la D 4 Androstènedione (D 4).

Les androgènes chez la femme La Delta 4 androsténédione : se transforme en périphérie (foie, tissu adipeux, muscle, peau) essentiellement en androgène actif : la T, sous l'effet de la 17-ß hydroxystéroïde déshydrogénase (17bHSD) Provient pour 40 % de la surrénale et pour 60 % de l'ovaire (cellules de la thèque et du stroma). La D4 ne se lie quasiment pas à des protéines de transport,

Les androgènes chez la femme La testostérone produite en périphérie (production = 0.25 mg/jour), circule dans le sang essentiellement sous forme liée à la Sex Hormone Binding Globulin (SHBG), protéine de liaison de forte affinité dont les taux plasmatiques sont influencés par l'état nutritionnel et les taux circulants d'insuline, Et en faible quantité liée à l’albumine (faible affinité)

Synthèse des androgènes (ovaire et surrénale)

Rôles des H stéroïdes ovariennes ESTROGENES Tractus génital  activité trophique reconstruction endomètre en début de cycle sécrétion de glaire cervicale croissance des canaux galactophores Autres tissus croissance, minéralisation osseuse, maturation squelettique répartition gynoïde du tissu adipeux synthèse de protéines hépatiques (SHBG, lipoprotéines, facteurs de coagulation)

PROGESTERONE Optimise la muqueuse de l’endomètre pour la nidation Effet hyperthermique  décalage thermique Effets sédatifs à des taux élevés ANDROGENES OVARIENS Modification de l’appareil pilo-sébacé

Transport des H stéroïdes Proteines de transport Sex Hormone Binding Globulin (SHBG, SXB) Lie fortement la DHt, la T et l’E2 Mais faiblement la DHEA et la D4 Marqueur de l’imprégnation estrogénique Corticosteroid Binding Globulin (CBG) Lie fortement la Prog L’albumine lie toutes les H avec une faible affinité

Transport des H stéroïdes Conséquences de ces liaisons : Biodisponibilité, bioactivité fonction de la concentration des protéines porteuses dosage simultané de l’hormone et de la protéine porteuse pour l’interprétation Choix du dosage : hormone totale (libre et liée) hormone libre +++

Axe hypothalamo-hypophysaire chez l’homme

DIFFERENCIATION SEXUELLE NORMALE Influence hormonale DIFFERENCIATION SEXUELLE NORMALE

L’hypothalamus : la GnRH Chez l'homme, la sécrétion de LH-RH se fait toutes les 3-4 heures. Chez beaucoup d'hommes, les sécrétions de LH-RH et donc de LH et FSH surviennent surtout la nuit et sont liées au sommeil.

Fonctions des gonadotrophines LA FSH : Stimule le dvpt des tubes séminifères Poursuit le dvpt des spermatozoides LA LH : Stimule le dvpt des c de Leydig, des testicules et la sécrétion de la T

Fonctions des gonadotrophines

Les hormones Principale hormone mâle : testostérone Autres androgènes testiculaires : D4 androstènedione déhydroépiandrostérone (DHEA) Androgènes surrénaliens : moins puissants

Le testicule : structure et fonctions 3 fonctions principales Détermine pendant la vie fœtale la différenciation masculine des OGE Synthèse de la testostérone Initiation puis maintien de la spermatogenèse Structure Tubes séminifères : cellules de Sertoli cellules de la lignée germinale Tissu interstitiel : cellules de Leydig Fonctions endocrines (cellules de Leydig et de Sertoli) et fonctions exocrines (cellules germinales)

Fonction endocrine : les hormones Testostérone : Chef de file des hormones mâles Produite par les cellules de Leydig Transport : 44 % liées à la SHBG +++ 50 % liées à l’albumine 2 % libres Transformation intracellulaire en dihydrotestostérone = > forme biologique active

Métabolisme de la T  3 voies différentes Activation dans les tissus cibles Testostérone DHT Conversion en oestrogènes (tissu osseux, adipeux) Testostérone Œstradiol ∆4 androsténèdione Œstrone Catabolisme hépatique +++ Testostérone 17 cétostéroïdes DHT (androstérone) 5  reductase Aromatase à Cytochrome P450

Effets Physiologiques Effets sexuels Pendant la vie fœtale : différenciation des OGE A la naissance : taux faibles, pic à 2 mois, baisse à 6 mois A la puberté : nombre et taille des cellules de Leydig sécrétion de testostérone OGE, croissance, masse musculaire, caractères sexuels secondaires A l’âge adulte : trophicité des OGE entretien de la spermatogenèse Caractères sexuels 2aires Vieillissement sécrétion de testostérone

Effets métaboliques Métabolisme protidique +++ : effets anabolisants (muscle squelettique, os) Métabolisme lipidique : effets lipolytiques Métabolisme des glucides : stockage glycogène au niveau musculaire

Mode d’action Pro-hormone  réduite en DHT par la 5 reductase Liaison à un récepteur soluble

EXPLORATIONS FONCTIONNELLES

Méthodologie Le dosage plasmatique d’une hormone : Donne le reflet de sa production au moment précis où est effectué le prélèvement sanguin. Concentration plasmatique fonction de ses variations pulsatiles et nycthémérales : variations importantes spécifiques de l’hormone étudiée La concentration plasmatique d’une H est le reflet de sa production globale et non pas par une seule glande endocrine

Méthodologie Le dosage d’une hormone ou de ses métabolites dans les urines de 24h présente l’avantage de mesurer la production de cette hormone au cours de l’ensemble du nycthémère

Méthodologie Dosages en base = exploration statique Ex : E2, T, Dosages après stimulation et/ou freination Exploration dynamique Test au GnRH, Test au TRH

Méthodologie Nature du prélèvement : Conservation : Sérum (+++), plasma (attention aux anti-coagulants), Urines (diurèse des 24h) A décanter dès réception Conservation : 1 à 2 j à T° ambiante 1 semaine à 4 °C Plusieurs mois à -20°C Renseignements cliniques sur le patient (âge, sexe, stade pubertaire) Date des dernières règles Traitement en cours

Méthodologie Connaître la technique de dosage : Limite de détection/sensibilité Intérêt en Pédiatrie Interférences techniques Standardisation Variabilité inter-technique +++ Faux positifs/faux négatifs Liés à la technique Liés à l‘hormone à doser

Méthodologie Connaître la physiologie : À quel moment prélever : Au cours du cycle, Au cours de la journée, ½ vie de l’hormone : Ne pas répéter des dosages inutilement Variations physiologiques : Puberté, grossesse, contraception Jour du cycle, Ménopause,

Dosages de la FSH et LH Dans les urines Dans le plasma ou le sérum Variations circa-horaires dues à la pulsatilité de la GnRH Variations au cours du cycle : la FSH augmente en fin de phase lutéale puis diminue à partir du 7ème jour de la phase folliculaire environ. LH/FSH <2 sauf au pic ovulatoire où LH/FSH = 4 Chez la femme réglée dosage à J3-J5 du cycle (pas de notion de jeûne, posture ou activité physique) Dans les urines Reflet de la sécrétion nycthémérale surtout utilisée en pédiatrie

Femmes normalement réglées mUI/mL Femmes normalement réglées Femmes enceintes Femmes méno pausées P. Folliculaire Pic préovulatoire P. Lutéale LH 1,9 - 12,5 8,7 - 76,3 0,5 - 16,9 < 1,5 15,9 - 54 FSH 2,5 - 10,2 3,4 - 33,4 1,5 - 9,1 < 0,3 23 - 116 Variations au cours du cycle menstruel et de la vie

Variations pathologiques Taux élevés de FSH et LH Dysgénésie gonadique Caryotype : Sy de Turner Ménopause précoce Diminution réserve ovarienne Taux bas de FSH et LH Adénome hypophysaire compressif Grossesse (E2 élevé) Insuffisance gonadotrope centrale

Variations pathologiques Elévation isolée LH seule SOPK Taux élevés de FSH et LH et E2 Nl Périménopause SORG

Variations iatrogènes Taux diminués de FSH LH Contraception orale Taux effondrés de FSH LH Agonistes du GnRH Antagonistes du GnRH Progestatifs : Androcur, Lutényl Oestro-progestatifs contraceptifs Prise d’androgènes anabolisants Corticothérapie à fortes doses

Indications du dosage de la FSH FSH en 1ère intention si hypofertilité Si aménorrhée : pour définir l’origine Haute : hypogonadisme hypogonadotrope Basse : hypogonadisme hypergonadotrope Chez la patiente réglée : pour évaluer sa réserve ovarienne, À J3 Avec E2 +/- inhibine B FSH et LH si troubles pubertaires

Particularités du dosage de la LH Si aménorrhée : pas de jour particulier Chez la patiente réglée, pour exploration de l’axe gonadotrope : Entre J3 et J5 En période péri-ovulatoire pour les PMA

Indications du dosage de la LH Avec la FSH en 1ère intention si hypofertilité Si aménorrhée : pour définir l’origine Haute : hypogonadisme hypogonadotrope Basse : hypogonadisme hypergonadotrope Chez la patiente avec signes cliniques d’hyperandrogénie : diagnostic différentiel de SOPK FSH et LH si troubles pubertaires

Indications du dosage de la LH Dans le cadre de la PMA : Avec l’E2 Tous les 3 à 7 j en début de traitement Permet de surveiller l’approche du pic pré-ovulatoire et donc le moment propice pour un rapport sexuel ou une ponction d’ovocytes

La prolactine Conditions de prélèvement : Un prélèvement à 10 h du matin, à jeûn au repos depuis 20 mn Si contrôle 2 ou 3 prél à 10 mn d’intervalle Eviter la période péri-ovulatoire

La prolactine Valeurs de référence : PRL < 20 ng/mL ou 420 mUI/L Patho si > 25 HyperPRL Adénome Hypothyroïdie Insuff rénale SOPK Atteinte Hypothalamique ou hypophysaire

La prolactine Médicaments hyperprolactinémiants à connaître : estrogènes, psychotropes (neuroleptiques, antidépresseurs, anxiolytiques) antiulcéreux, hypotenseurs, antiémétiques, amphétamines, opiacés

La prolactine Test au Métoclopramide ou MCP (Primpéran) Résultats : Inhibe le tonus dopaminergique  PRL Résultats : Sujet normal :  2 Adénome : moins de stimulation Test au TRH TRH stimule la synthèse de PRL et TSH Résultats Sujet normal :  2 à t 15mn Adénome : aucune modification

La prolactine Attention aux réactions croisées avec la bbPRL Connaître la technique Variabilité inter-technique importante Quand rechercher la bbPRL ? Si discordance clinico-biologique Si discordance entre 2 dosages faits dans des labos différents Comment la doser ? Précipitation au PEG : approximatif Positif si > 50% Chromatographie avec filtration sur gel VN si 30%< bbPRL<50%

Exploration de la fonction ovarienne : dosages de l’E2 et de la Prog E2 en phase folliculaire = reflet de la maturation et de la croissance folliculaire E2 et Prog en phase lutéale reflet de l’activité steroïdogène du corps jaune

Exploration de la fonction ovarienne: l’E2 Marqueur de la maturation folliculaire Sa concentration augmente au cours de la phase folliculaire témoignant de la croissance du follicule Prél à J3 chez la femme réglée Nécessite des dosages sensibles Attention aux variations entre les techniques de dosage Attention aux réactions croisées avec les ttts : E2 par voie transcutanée

Problèmes spécifiques E2 dans 2 circonstances distinctes : En diagnostic : dosage sensible +++ Limite de détection < 10 pg/mL chez la femme Limite de détection < 5 pg/mL chez l’enfant Dans le cadre de la PMA Technique rapide Disponibilité 7j/7 Reproductibilité Dilution (taux supra-physiologiques)

Indications du dosage de l’E2 Exploration de la fonction de reproduction chez la femme : Bilan d’aménorrhée hypofertilité Dystrophie ovarienne Suivi des protocoles d’induction de l’ovulation

Indications du dosage de l’E2 Suivi des protocoles d’induction de l’ovulation En phase folliculaire précoce (+FSH, inhibine B, AMH) En période périovulatoire Au cours des ttts par anta ou agonistes de la GnRH Au cours des stimulations de l’ovulation

Valeurs de référence à titre indicatif !! Phase folliculaire : 40 à 190 pg/mL Pic au milieu du cycle : 95 à 508 pg/mL Phase lutéale : 48 à 309 pg/mL Post-ménopause : < 20 à 40 pg/mL

Variations pathologiques E2< 10 pg/ml chez une femme non ménopausée = arrêt de la maturation folliculaire = aménorrhée En ménopause l’œstrogène circulant est l’estrone : E2/E1 <1 Lors de la grossesse, sécrétion d’estriol (E3) par l’unité foeto-placentaire

Exploration du corps jaune ovarien = dosage de l’E2 et de la Prog ++ Prélèvement entre le 4ème et le 6ème jour suivant le décalage thermique (= ovulation) Prog sécrétée sous forme de pulse (= LH) Si Prog > 3 ng/mL = ovulation En phase lutéale Prog > 10 ng/mL Prog J3 + Prog J5 + Prog J7 après décalage thermique < 15 alors insuff lutéale périménopause

Exploration des androgènes chez la femme Les hormones stéroïdes androgènes D4…. oui mais Testostérone…..oui DHT…..non SDHA et DHEA …..oui mais 17 OHP…. oui mais La SHBG …. oui mais

Exploration des androgènes chez la femme Prél en 1ère partie de phase folliculaire Aug de la D4, 17OHP et T en période péri-ovulatoire Prél à distance de tte prise de contraceptif Variations pathologiques: T Nle et D4 normale ou peu élevée Hirsutisme idiopathique par aug de la 5a réductase T très élevée > 15 ng/mL Tumeur ovarienne ou surrénalienne Bloc enzymatique T, D4, LH élevées FSH Nle = SOPK

Exploration des androgènes chez la femme T Nle et SXB diminuée + hirsutisme Hypothyroidie, obésité, acromégalie 17 OH P augmentée = bloc enzymatique

Exploration des androgènes chez la femme Test au Synacthène (ACTH) Entre J5 et J8 du cycle Résultats Hyperplasie congénitale des surrénales 17OH P base Réponse explosive à H1

Particularités du dosage de la testostérone Testo libre = 1% Testo totale Testo biodisponible = T libre + T liée à l’alb Limite de détection basse (pédiatrie) Dosage des protéines porteuses (SXB) Free Androgen Index : FAI = T totale (nmol/L) / SXB (nmol/L) x 100

Indications du dosage Signes d’hyper androgénie clinique associés à des troubles des règles ou de la fertilité Mais même si hyperproduction taux plasmatiques cts car surconsommation en périphérie Chez l’homme, bilan d’impuissance et d’hypofertilité

Valeurs de référence à titre indicatif ! Chez la femme adulte : 0,3 à 0,6 ng/mL (1 ng/mL x 3, 467 = nmol/L) Chez le petit garçon : selon le stade pubertaire Chez l’homme adulte : 2,5 à 10 ng/mL

Exploration de la fonction ovarienne: inhibine et AMH Sécrétée par l’ovaire Rétrocontrôle de la FSH Dosage à J3 du cycle Dosage difficile AMH marqueur de la réserve ovarienne (avec le CFA)

L’hormone anti-mullerienne Intérêt clinique chez l’enfant mâle à la naissance Marqueur de présence testiculaire si testicules non palpés cryptorchidie/anorchidie ?

L’hormone anti-mullerienne Intérêt clinique chez l’enfant mâle avant la puberté Marqueur de la valeur fonctionnelle du testicule si ambiguïté sexuelle dysgénésie gonadique?

L’hormone anti-mullerienne Intérêt clinique chez l’homme AMH normalement très basse Si résistance aux androgènes AMH très augmentée Dans les stérilités masculines AMH indétectable = azoospermie obstructive AMH très diminuée = azoospermie non obstructive sans spermatogenèse

Indications de la D4 Chez la femme provient pour 60% de l’ovaire et 40% des surrénales : Permet de préciser l’origine de la sécrétion après test de stimulation (Synacthène) ou de freination (test à la déxaméthasone), Résultats : Stimulation : aug de 30 à 50% du taux de base Freination : diminution de 30 à 50% du taux de base

Le SOPK Critères de Rotterdam 2 critères parmi les suivants Conférence de consensus avec 30aine d’experts réunis en 2003 à Rotterdam (Société Européenne de Médecine de Reproduction et d’Embryologie (ESHRE) et par la Société Américaine de Médecine de Reproduction (ASRM)) 2 critères parmi les suivants 1) Oligoménorrhée et/ou anovulation 2) Signes cliniques et/ou biologiques d’hyperandrogénie 3) Ovaires polykystiques à l’échographie

Diagnostic : critères de Rotterdam Oligo- ou anovulation, reconnaissable aux troubles menstruels tels que l’oligo- ou l’aménorrhée. Hyper-androgénie et/ou signes cliniques d’une élévation des androgènes (androgénisation). Diagnostic différentiel d’exclusion: M. Cushing, syndrome andrénogénital (AGS), tumeur ovarienne ou surrénalienne sécrétrice d’androgènes, médicaments ou anabolisants.

Critères échographiques Diagnostic échographique des OPK: Au moins 12 follicules ou plus dans chaque ovaire 2-9 mm de diamètre Augmentation de volume ovarien (> 10ml) Distribution des follicules et hyperéchogénicité ne font plus partie des critères Approche vaginale (mieux chez les obèses)

Épidémiologie Une des causes les plus fréquentes d’infertilité féminine Une des endocrinopathies les plus fréquentes chez les femmes Prévalence plus élevé chez les femmes noires que les blanches (8% vs 4.8%) Association avec Intolérance au Glucose et diabète type II

Epidémiologie 5 à 10 % de la population féminine avant la ménopause 50% ont une obésité de type androïde 32% d’infécondité et donc > 80% des causes d’infécondité endocrinienne féminine 36% ont une hyperandrogénie avec acné et hirsutisme 29% ont des troubles des règles 1% est de découverte fortuite

Physiopathogénie L’hyperandrogénie va aggraver le phénomène d’accumulation des petits follicules, les androgènes diminuent l’apoptose ou mort cellulaire programmée des follicules. L’excès d’androgènes lors de la vie intra-utérine pourrait de plus être impliqué dans la physiopathologie du SOPK (programming foetal). 104

Quel bilan prescrire ? Devant une aménorrhée Iaire/Iiaire après la b-HCG : Prolactine : Éliminer hyperprolactinémie TSH : Éliminer atteinte thyroïdienne (Hypo ou HyperT4) FSH : Éliminer aménorrhée d’origine ovarienne LH : Augmentée dans SOPK DHEA-S : Éliminer tumeur surrénalienne si hyperandrogénie 17 OHP avec test au synacthène 105

Quel bilan prescrire ? Les autres dosages utiles pour le SOPK : Testostérone totale et libre : Dx différentiel pour une autre cause d’hyperandrogénie Attention à la technique de dosage !! SHBG Index de testostérone libre …… Et L’AMH…. 106

Les variantes physiologiques : la puberté Exploration fonctionnelle et morphologique Détermination de la maturation osseuse : sésamoïde Echo pelvienne : mensuration de l’utérus Biologie : Estradiol plasmatique > 25-30 pg/mL = puberté Lors du début de la puberté : Test GnRH : pic LH > 5 UI/L LH / FSH > 1

La puberté précoce Développement des caractères sexuels avant l’âge de 8 ans Puberté précoce vraie : Activation précoce de l’axe hypothalamo-hypophysaire Test de stimulation des gonadotrophines : LH / FSH > 1  confirme puberté précoce centrale

La puberté précoce Pseudopuberté précoce Production inadéquate d’oestrogènes ou androgènes (tumeur ou kyste de l’ovaire, corticosurrénalome, hyperplasie congénitale des surrénales)  développement pubertaire dysharmonieux Biologie : œstrogènes, androgènes FSH, LH normaux

Retard pubertaire Absence de développement mammaire chez une fille de 13 ans ou plus Retard pubertaire simple Aucun dosage ou test ne permet le diagnostic Hypogonadisme hypogonadotrope (Anomalies hypothalamo-hypophysaires : insuf hypophysaire, tumeurs, troubles psychologiques) Pas d’ de LH et FSH sous GnRH Hypogonadisme hypergonadotrope (Anomalies chromosomes sexuels, insuffisance ovarienne, chimiothérapie, irradiations, maladies auto-immunes) LH et FSH

La ménopause Pas de dosage à faire, c’est la clinique qui prime ! Dès l’âge de 30 ans  déclin de l’activité ovarienne Périménopause = folliculogénèse oestrogènes cycles anovulatoires, progestérone Ménopause = stock de follicules primaires épuisé = insuffisance oestrogénique Œstrone +++ (aromatisation périphérique) Hyperandrogénie relative Pas de dosage à faire, c’est la clinique qui prime !

La pilule Diminution des pulses et de la quantité de GnRH désensibilisation des cellules produisant la LH et la FSH à l'action de la Gn-RH Pas d’augmentation de la LH et FSH préovulatoire. Blocage de l’ovulation Prolifération de l’endomètre du fait des oestrogènes contenus dans les contraceptifs. Les progestatifs modifient l'endomètre proliférant en endomètre sécrétoire. Quand un cycle de pilules est terminé après 21 jours, la menstruation survient du fait de la diminution des hormones.

Ouf…C’est fini…..