Dr Gilles Côté, M.D., omnipraticien, médecin-conseil à l’Agence de la santé et des services sociaux du Bas-Saint-Laurent. Automne 2011

 Dépistage;  Évaluation du risque cardiovasculaire;  Syndrome métabolique;  Niveau de risque cardiovasculaire et cibles de traitement;  Interventions sur le mode de vie;  Traitement pharmacologique;  Principales maladies génétiques des lipides;  Conclusion.

2 Les patients suivants devraient subir un dépistage par bilan lipidique : Hommes ≥ 40 ans et femmes ménopausées ou ≥ 50 ans Patients présentant un ou plusieurs facteurs de risque ou signes suivants :  Diabète;  Tabagisme actif;  Hypertension;  Embonpoint ou obésité : défini par l'IMC (> 27) ou par le tour de taille;  Histoire familiale de maladie coronarienne précoce, avant l’âge de 60 ans chez un parent du premier degré;  Maladies inflammatoires : lupus, arthrite rhumatoïde, psoriasis (le risque associé aux maladies inflammatoires de l’intestin n’est pas déterminé); 1

Patients présentant un ou plusieurs facteurs de risque ou signes suivants (suite) 3  Insuffisance rénale chronique (TFGe < 60 ml/min/1,73 m 2 );  Présence d'athérosclérose démontrée;  Patient séropositif sous thérapie antivirale hautement active;  Manifestations d'une hyperlipidémie (xanthélasma, xanthome ou arc cornéen);  Dysfonction érectile. Enfants présentant une histoire familiale d'hyperlipidémie génétique, par exemple, l'hypercholestérolémie familiale ou l'hyperchylomicronémie.

PointsÂge C-HDL Mmol/L Cholestérol total TAS non traitée TAS traitée fumeurdiabète -2 > 1,6 < 120 1,3 à 1,6 030 à 341,2 à 1,3< 4,1120 à 129< 120non 10,9 à 1,24,1 à 5,2130 à à 39 < 0,95,2 à 6,2140 à à ,2 à 7,2160 et +130 à 139oui 4> 7,2140 à 159oui 5 40 à et + Le bilan lipidique doit être interprété en fonction du risque cardio- vasculaire. Chez l'adulte, le risque devrait être évalué au moins aux trois ans. Échelle de Framingham (version 2009) La version 2009 de l'échelle de Framingham permet de prédire le risque cardiovasculaire total (coronarien, cérébral, vasculaire périphérique et insuffisance cardiaque) sur 10 ans. Le calcul est fait en fonction de l'âge, du sexe, du tabagisme, du taux de cholestérol total et HDL et de la pression artérielle systolique. La version 2006 de l'échelle de Framingham prédit uniquement le risque coronarien.

 Il est inutile de calculer le risque si le patient est d'emblée à risque élevé;  L'âge constitue le facteur de risque le plus important;  Le résultat devrait être corrigé en fonction de l'histoire familiale : en présence d’une histoire de MCV avant l’âge de 60 ans chez un parent du 1 er degré le risque cardiovasculaire est augmenté de 1,7 fois pour une femme et de 2 fois pour un homme;  Le risque associé au syndrome métabolique est généralement bien évalué avec l'échelle de Framingham, mais peut à l'occasion être sous- évalué, particulièrement chez les femmes. On doit utiliser son jugement clinique et, dans certains cas, faire passer un patient dans une catégorie de risque supérieur en fonction de l’importance (gravité) du syndrome métabolique dont il est atteint. Échelle de Framingham

Score de Reynolds Il constitue une alternative à l'échelle de Framingham. En plus des facteurs de risque traditionnels, il intègre l'histoire familiale et la mesure de la protéine C réactive à haute sensibilité (PCRhs). La PCRhs est un marqueur de l’inflammation. Sa mesure est recommandée pour évaluer plus précisément le risque cardiovasculaire chez les hommes âgés de plus de 50 ans ou les femmes âgées de plus de 60 ans qui présentent un risque intermédiaire (10 à 19 %) selon l’échelle de Framingham et un taux de C-LDL 5,0. Elle peut être aussi utile pour l'évaluation du risque cardiovasculaire chez les individus qui répondent à la définition du syndrome métabolique.

La mesure de la PCRhs doit être effectuée à deux occasions espacées d'environ deux semaines. La valeur la plus basse doit être utilisée. Avant d'effectuer la mesure, il faut prendre en considération que plusieurs conditions aiguës ainsi que les maladies inflammatoires et infectieuses peuvent élever le taux sanguin de PCRhs. L’utilisation de la mesure de la PCRhs pour évaluer le risque cardiovasculaire demeure controversée, tant chez les chercheurs que chez les cliniciens, même si elle fait partie des dernières recommandations canadiennes. Score de Reynolds

En présence d'une histoire de maladie cardiovasculaire avant l’âge de 60 ans chez un parent du 1 er degré, le risque cardiovasculaire est augmenté de 1,7 fois pour une femme ou de 2 fois pour un homme. Histoire cardiovasculaire familiale

Diabétique à risque cardiovasculaire élevé  Hommes ≥ 45 ans ou femmes ≥ 50 ans  Hommes < 45 ans ou femmes < 50 ans, avec présence d'au moins un des critères suivants :  Diabète depuis plus de 15 ans chez un patient âgé d'au moins 30 ans;  Maladie macrovasculaire coronarienne, périphérique, carotidienne ou vasculaire cérébrale;  Maladie microvasculaire : rétinopathie ou néphropathie, incluant la microalbuminurie;  Multiples autres facteurs de risque (tabagisme, HTA, dyslipidémie, etc.), surtout en présence d’antécédents familiaux de coronaropathie ou de maladie cérébrovasculaire précoce;  Élévation extrême d'un facteur de risque tel un C-LDL > 5 mmol/L ou une pression artérielle systolique > 180 mm/Hg.

Hommes : ≥ 94 cm Femmes : ≥ 80 cm Hommes : ≥ 90 cm Femmes : ≥ 80 cm Critères de l'IDF (International Diabetes Federation) Un diagnostic de syndrome métabolique est posé en présence d'obésité centrale, définie selon le tour de taille, et de deux autres facteurs de risque : Tour de taille (valeurs spécifiques selon le pays ou l'origine ethnique) Europoïdes (Caucasiens) Africains subsahariens 1 Méditerranéens de l'Est 1 Moyen-Orientaux (Arabes) 1 Membres des Premières Nations 2 Asiatiques et Sud-Asiatiques 3 Sud ou Centraux-Américains 2 1 L’utilisation des mêmes critères que pour les Europoïdes est recommandée jusqu’à ce que des données plus spécifiques soient disponibles. 2 L’utilisation des mêmes critères que pour les Sud-Asiatiques est recommandée jusqu’à ce que des données plus spécifiques soient disponibles. 3 Sud-Asiatiques : personnes originaires de l’Inde, du Pakistan, du Bangladesh ou du Sri Lanka.

+ deux autres facteurs de risque Glycémie à jeun : ≥ 5,6 mmol/L ou diabète de type 2 déjà diagnostiqué Pression artérielle : systolique ≥ 130 mmHg ou diastolique ≥ 85 mmHg ou traitement antihypertenseur Triglycérides : ≥ 1,7 mmol/L ou traitement pour une hypertriglycéridémie Cholestérol HDL : hommes : < 1,03 mmol/L femmes : < 1,29 mmol/L ou traitement pour une anomalie du C-HDL

RisqueProfil du patient Recommandations Initiation du traitementCible recommandée Élevé 1. Patients avec un diagnostic de MCV : maladies coronariennes, vasculaires périphériques ou cérébrovasculaires 2. La majorité des diabétiques adultes de type 1 et 2 3. Patients avec un risque calculé ≥ 20 % selon l'échelle de Framingham ou avec le score de risque de Reynolds. Un traitement doit être considéré chez tous ces patients. C-LDL < 2,0 mmol/L ou baisse du C-LDL ≥ 50 % Un niveau d'Apo B < 0,80 g/L constitue une cible alternative. Modéré Patients avec un risque calculé entre 10 et 19 % selon l'échelle de Framingham - C-LDL > 3,5 mmol/L ou - Ratio CT/C-HDL > 5,0 ou - PCRhs > 2 mg/L chez un homme > 50 ans ou chez une femme > 60 ans L'histoire familiale et la PCRhs modulent le risque. Faible Patients avec un risque calculé < 10 % selon l'échelle de Framingham C-LDL > 5,0 mmol/L Un traitement peut être considéré en présence d'un ratio C-Total/C-HDL > 6. Baisse du C-LDL ≥ 50 % Niveau de risque cardiovasculaire et cibles de traitement recommandées

 La cessation tabagique est sans doute le changement le plus important à encourager. Il ne faut pas hésiter à utiliser les aides pharmacologiques au besoin; Traitement  Diminuer la consommation de gras saturés, de gras trans, de sucres raffinés et de sel;  Accroître la consommation de fruits et légumes;  Si surplus de poids, réduire l’apport calorique afin de viser l'atteinte d'un poids santé;  Recommander la pratique d'une activité physique d'intensité modérée a vigoureuse pour une durée de 30 à 60 minutes, idéalement tous les jours;  Gestion du stress;  Il n'y a généralement pas de contre-indications à une consommation modérée d'alcool.

 Une statine en monothérapie est généralement suffisante. On doit s'assurer de l’usage d'une dose optimale avant d'envisager un traitement d'association;  Si le taux de C-LDL est très élevé, un traitement d'association peut s'avérer nécessaire. L'association d'une statine avec l'ézétimibe, la cholestyramine ou la niacine diminue le C-LDL d'un 10 à 20 % additionnel. Ces combinaisons sont habituellement sécuritaires. Toutefois, leur efficacité à diminuer les événements n’a pas été démontrée et fait actuellement l’objet d’études cliniques. Traitement Atteinte des valeurs cibles de C-LDL (ou d'Apo B)

 L’association statine-niacine peut être envisagée. Cette association améliore significativement le bilan lipidique chez les patients qui présentent une dyslipidémie mixte et un faible taux de C-HDL. L’impact sur la survenue d'événements reste à démontrer lors d'études cliniques de plus grande envergure;  Les effets secondaires de la niacine sont moindres avec les formes à action prolongée (Niaspan®). L’utilisation de l’aspirine (325 mg) 30 à 60 minutes avant la prise de la niacine diminue les réactions vasomotrices chez une majorité de patients; Traitement Dyslipidémie mixte (C-LDL élevé ave hypertriglycéridémie)

 L’association statine-fibrate peut parfois être tentée, mais exige un suivi rigoureux. Les bénéfices cliniques de cette association restent à démontrer. Dans l’étude Accord (NEJM, 29 avril 2010), publiée après les recommandations canadiennes, la combinaison n’a pas démontrée de bénéfices dans l’ensemble d’une population de diabétiques de type 2. Toutefois, dans le sous-groupe des patients présentant un taux de triglycérides élevés et un taux de HDL bas, il semblait y avoir un bénéfice. Le fénofibrate est l’agent de choix pour une telle association. Dans ce contexte, le gemfibrozil est à éviter en raison de l'augmentation du risque de myotoxicité. La dose de fibrate doit être ajustée à la baisse chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Traitement Dyslipidémie mixte (C-LDL élevé ave hypertriglycéridémie)

 Il n'existe pas de cible précise pour le taux de triglycérides dans une optique de prévention cardiovasculaire. Le traitement de première intention consiste à intervenir sur les habitudes alimentaires et le mode de vie;  En présence d'hypertriglycéridémie très sévère (TG > 10 mmol/L), malgré les interventions sur le mode de vie, le traitement au moyen d'un fibrate permet de réduire le risque de pancréatite;  Dans les cas d’hypertriglycéridémie modérée (5 à 10 mmol/L), un fibrate peut être utilisé, mais l’impact sur la mortalité cardiovasculaire n’est pas prouvé;  En présence d'un taux de TG compris entre 2 et 5 mmol/L chez un patient dont le risque cardiovasculaire est élevé, un fibrate ou la niacine peut être associé à la statine. Cependant, les bénéfices cliniques de cette pratique restent à établir. Traitement Hypertriglycéridémie isolée

 Les modifications au mode de vie telles que l'arrêt tabagique, la perte de poids et l'exercice ainsi que la consommation modérée d’alcool augmentent le C-HDL;  Une controverse entoure le recours à la médication pour augmenter le C-HDL. Celle-ci a généralement peu d'effets sur le C-HDL, sauf la niacine qui peut l'accroître de 15 à 25 %. En outre, les bienfaits cliniques de cette approche n'ont pas été démontrés. Traitement Bas taux de cholestérol HDL isolé

 Les troubles hépatiques cliniquement significatifs secondaires à un traitement hypolipidémiant sont peu fréquents;  Pour la niacine et les statines, mesurer les ALT lors du début du traitement ainsi qu'après 3 et 6 mois. Par la suite, effectuer un suivi tous les 6 mois ou lors de l'augmentation de la posologie. En présence de valeurs constamment normales, le suivi pourra éventuellement être interrompu;  Une augmentation des enzymes hépatiques inférieure à 3 fois la normale devrait être tolérée et ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Augmentation des enzymes hépatiques

 Avant d'amorcer le traitement avec une statine, la mesure du taux de CK est recommandée. Il n'y a pas de consensus quant à la fréquence des contrôles subséquents. La mesure des CK n'est pas utile à long terme si les résultats demeurent normaux et si le patient est asymptomatique;  Myalgie : douleur musculaire, sans augmentation des CK. Ce problème survient approximativement chez 5 à 10 % des patients. Le diagnostic repose sur la disparition des symptômes lors de l'arrêt de la médication, puis leur réapparition suivant la réintroduction du traitement; Effets indésirables musculaires

 Myosite : inflammation musculaire qui s'accompagne de douleurs ou de faiblesse, avec une valeur de la CK > 3 fois la normale. Ce problème est rare et peut être favorisé par un exercice intense;  Rhabdomyolyse : atteinte aiguë et grave des muscles caractérisée par une faiblesse, des douleurs sévères et un taux de CK > U/L. Une myoglobinurie et une insuffisance rénale peuvent survenir. Cette condition survient dans moins d’un cas sur patients traités;  Le risque est augmenté chez les personnes âgées, celles avec de multiples comorbidités et les personnes d’origine asiatique. Ces complications sont plus fréquentes avec l'association de certains médicaments (cyclosporine, gemfibrozil, certains antifongiques, macrolides et antiprotéases). Effets indésirables musculaires

 Surveiller la glycémie et l’acide urique lors de l’introduction de la niacine. Il y a risque d’augmentation chez les patients susceptibles. Cet effet peut être transitoire;  Une augmentation réversible de la créatinine de 15 à 20 % peut survenir chez le patient utilisant un fibrate. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (TFGe < 60 ml/min/1,732), utiliser la plus petite dose possible et augmenter uniquement en surveillant la fonction rénale. Autres considérations

Effets sur les fractions lipoprotéiques C-LDL ▼ 15 à 60 % C-HDL ▲ 5 à 10 % Triglycérides* ▼ 5 à 30 % * L’effet des statines sur les triglycérides est variable et dépend de la triglycéridémie de base. Noms commerciaux et posologie quotidienne Atorvastatine (Lipitor MD ) 10 à 80 mg Fluvastatine (Lescol MD ) 20 à 80 mg Lovastatine (Mevacor MD ) 20 à 80 mg Pravastatine (Pravachol MD ) 10 à 80 mg Rosuvastatine (Crestor MD ) 5 à 40 mg Simvastatine (Zocor MD ) 10 à 80mg* Bien tolérées en général, elles abaissent le C-LDL ainsi que les Apo B et améliorent le rapport C-total/HDL. À dose élevée, leur effet sur le HDL est variable et elles réduisent légèrement le taux de TG. Plusieurs études cliniques ont démontré leur efficacité à diminuer la mortalité et les événements cardiovasculaires. * L'incidence de myopathie est augmentée avec la dose de 80 mg. Statines (inhibiteurs de l’HMG CoA réductase)

Inhibiteurs de l’absorption du cholestérol Effets sur les fractions lipoprotéiques C-LDL ▼ 15 à 20 % C-HDL ▲ 3 à 5 % Triglycérides* ▼ 5 à 15 % * L’effet de l’ézétimibe sur la triglycéridémie est variable et dépend de la triglycéridémie basale. Nom commercial et posologie quotidienne Ézétimibe (Ezetrol MD ) 10 mg Il diminue l’absorption du cholestérol et abaisse le C-LDL, mais a peu d’effets sur les TG. Il est surtout utile chez les patients ne tolérant pas les statines ou en association avec une statine, dans les cas d'hypercholestérolémie très sévère, lorsque les cibles ne sont pas atteintes avec une dose élevée de statine.

Fibrates Effets sur les fractions lipoprotéiques C-LDL Variable C-HDL ▲ 5 à 10 % Triglycérides ▼ 20 à 50 % Noms commerciaux & posologie quotidienne Bézafibrate (Bezalip MD ) 400 mg Fénofibrate (Lipidil EZ MD ) 48 à 145 mg (Lipidil Supra MD ) 100 à 160 mg (Lipidil Micro MD ) 200 mg Gemfibrozil (Lopid MD ) 600 à 1200 mg Les fibrates diminuent les TG de façon importante et augmentent le taux de C-HDL ainsi que la taille des molécules de C-LDL. Toutefois, cela peut s'accompagner d'une légère hausse (10 à 15 %) du C-LDL. Ils peuvent parfois augmenter la créatinine. En insuffisance rénale, les fibrates doivent être évités ou la dose doit être réduite. Le gemfibrozil ne devrait pas être utilisé avec une statine, car cette combinaison présente un risque accru de myopathie.

Résines Effets sur les fractions lipoprotéiques C-LDL ▼ 15 à 30 % C-HDL ▲ 3 à 5 % Triglycérides* Variable *L’effet des résines sur la triglycéridémie est variable et dépend de la triglycéridémie basale. Noms commerciaux & posologie quotidienne Cholestyramine (Questran MD ) 4 à 24 g Colestipol (Colestid MD ) 5 à 30 mg Elles diminuent le C-LDL, mais peuvent cependant augmenter les TG. Elles sont souvent mal tolérées (troubles digestifs) et présentent plusieurs interactions médicamenteuses potentielles. Elles sont donc à éviter chez les patients polymédicamentés.

Niacine (acide nicotinique) Effets sur les fractions lipoprotéiques C-LDL ▼ 5 à 25 % C-HDL ▲ 15 à 25 % Triglycérides ▼ 20 à 50 % Noms commerciaux & posologie quotidienne Générique 1 à 3 g Niaspan MD 0,5 à 2 g Elle augmente le C-HDL et abaisse les TG, le C-LDL et les Apo B. Toutefois, elle peut augmenter l’insulinorésistance et la glycémie. Cet effet est peut-être moindre que ce que l’on estimait dans le passé et n'affecterait pas l'effet cardioprotecteur du traitement. L’association d'une statine avec la niacine a entraîné des bienfaits très importants dans l’étude HATS chez des patients qui présentaient une maladie coronarienne sévère. Des études chez des groupes de patients plus grands sont en cour.

Hérédité  Maladie autosomique dominante : anomalie du gène du récepteur du C-LDL;  Au Québec, la prévalence est d'environ 1/250 et peut aller jusqu'à 1/80 dans certaines régions : Saguenay-Lac-Saint-Jean, Charlevoix, Côte-Nord, Bas-Saint- Laurent, Îles-de-la-Madeleine.  C-Total > 7,0 mmol/L (généralement entre 8 et 14 mmol/L) ou > 95 % percentile, chez les enfants;  Dans 85 % des cas, les TG sont normaux;  Les xantomes tendineux sont caractéristiques de cette maladie.  Si la maladie n'est pas traitée, le risque de maladie coronarienne ou cardiovasculaire est élevé : - Hommes : 50 %, à partir de l'âge de 45 ans, - Femmes : 50 %, à partir de l'âge de 55 ans;  Le risque peut varier d'une famille à l'autre et selon les différentes mutations du gène. Hypercholestérolémie familiale hétérozygote Laboratoire (phénotype) Risque coronarien

 Maladie autosomique dominante;  L'incidence exacte n'est pas connue, mais on estime qu'elle est d'environ 1 % dans la population.  Plusieurs phénotypes possibles :  Les Apo-B sont le plus souvent > 90 e percentile pour l'âge.  Le risque coronarien est élevé, peu importe le phénotype;  Le risque est fortement accru par le tabagisme;  Il y a souvent présence de maladies vasculaires périphériques. Hérédité Hyperlipidémie familiale combinée Laboratoire (phénotype) - IIa : C-LDL ▲, TG normal, - IV : TG ▲, C-LDL normal, - IIb : C-LDL ▲, TG ▲, - TG normaux dans 85 % des cas; Risque coronarien

 Maladie polygénique qui touche environ 5 % de la population;  Il s'agit d'une maladie mal définie, probablement causée par l’association d’anomalies génétiques mineures et de facteurs environnementaux tels que l'alimentation, les médicaments et les maladies associées.  Le taux de C-Total est inférieur à celui des cas d'hypercholestérolémie familiale hététérozygote et varie habituellement entre 6 et 8 mmol/L.  L'hypercholestérolémie polygénique présente un potentiel athérogénique;  L'apparition de la maladie coronarienne se fait généralement de façon plus tardive que dans les cas d’hypercholestérolémie familiale ou d’hyper- lipidémie familiale combinée. Hérédité Hypercholestérolémie polygénique Laboratoire (phénotype) Risque coronarien

 Présente chez environ une personne sur 500 au Canada;  Autosomale dominante fréquente;  Accentuée de façon importante par la consommation d’alcool, un diabète non contrôlé, l'oestrogénothérapie ou l'obésité.  TG augmenté parfois > 11,0 mmol/L;  La mesure d'Apo B est normale;  Taux de cholestérol en général normal ou légèrement augmenté;  HDL abaissé.  L’hypertriglycéridémie familiale ne semble pas accroître le risque coronarien;  Il y a un risque de pancréatite associé à un taux de TG > 10 mmol/l. Un fibrate est alors indiqué en prévention. Hérédité Hypertriglycéridémie familiale Laboratoire (phénotype) Risque coronarien

 Maladie autosomique récessive très rare (incidence < 0,1 %);  Accentuée de façon importante par la consommation d’alcool, le diabète, l’obésité et certains médicaments.  Augmentations modérées des taux de C-Total (6 à 7 mmol/L) et de TG (4 à 6 mmol/l);  La mesure d'Apo B est normale ou légèrement abaissée;  Le diagnostic se fait en milieu spécialisé par ultracentrifugation des lipoprotéines et identification de l'isoforme de l’Apo E (E2/E2).  Athérosclérose très évolutive et diffuse;  Complications cardiovasculaires avant l'âge de 50 ans;  Atteinte vasculaire globale : carotides, coronaires, périphériques. Hérédité Dysbêtaliprotéinémie (type III) Laboratoire (phénotype) Risque coronarien

Le dépistage des dyslipidémies devrait être ciblé en fonction du risque cardiovasculaire des patients; L’interprétation du bilan lipidique nécessite un bilan de laboratoire approprié ainsi qu’une évaluation globale du risque cardiovasculaire; Lors du traitement des dyslipidémies, on doit fixer des objectifs précis en fonction du risque du patient; La prise en charge du patient doit être globale, médicamenteuse (si nécessaire) et non médicamenteuse (nutrition et exercices); Les autres facteurs de risque du patient, en particulier le tabagisme, ne doivent pas être négligés