Syndromes microdélétionnels F. Giuliano Service de Génétique Médicale

Syndromes microdélétionnels Définition délétion de petite taille spécifique d’un syndrome cliniquement identifiable Caractéristiques communes taille à la limite de la résolution du caryotype FISH phénotype résulte d ’un dosage génique inapproprié dans une région critique hétérogénéité clinique +++

Syndromes des gènes contigus (Schmickel, 1986) Syndromes cliniquement reconnaissables Décrits indépendamment de l ’anomalie chromosomique En général sporadiques Impliquant des gènes sans relation fonctionnelle Phénotype variable selon les gènes inclus dans la délétion

Principaux syndromes Délétions subtélomériques 4pter (Wolf-Hirschhorn) 5pter (Cri du chat) 22q13... Délétions interstitielles Microdélétion 22q11 Williams et Beuren Smith Magenis Prader Willi Angelman...

Syndromes microdélétionnels et délétions d. visible d. submicroscopique -Wolf-Hirschhorn -Smith Magenis -Miller Diecker -Microdélétion 22q11 -Prader-Willi -Angelman -Williams Beuren -Microdélétions subtélomériques >90% 70%

Diagnostic Diagnostic évoqué cliniquement +++ Caryotype FISH Biologie moléculaire microsatellites analyse de la méthylation

Syndrome de Wolf-Hirchhorn Fréquence Première description clinique en 1965 1/50 000 naissances ratio 2F/1M

Syndrome de Wolf-Hirchhorn Phénotype Phénotype variable Critères minimaux (Zollino et al, 2003) dysmorphie faciale retard staturo-pondéral hypotonie congénitale retard mental épilepsie

Syndrome de Wolf-Hirchhorn Retard staturo-pondéral RCIU Hypotrophie nette dès la naissance Pn 2000g Tn 44 cm PC 30,7 cm Le retard staturo-pondéral s ’accentue avec l ’âge

Syndrome de Wolf-Hirchhorn Anomalies neurologiques Hypotonie congénitale constante. Retard mental sévère marche peu souvent acquise langage en général absent. Epilepsie débute dans la petite enfance difficile à prendre en charge.

Syndrome de Wolf-Hirchhorn Morphologie Cou, tronc : allongés, fins Membres : graciles doigts longs et fins plis de flexion surnuméraires, PPU (25%) malposition des pieds fréquente.

Syndrome de Wolf-Hirchhorn Malformations variables cardiaques (31 à 45%) défauts de « fermeture », fréquents : défaut du scalp (10%) fente palatine ou labio-palatine colobome irien (30%) génitales (30%) : hypospadia, cryptorchidie... rénales (23%) ...

Syndrome de Wolf-Hirchhorn Etiologie Délétion dans la région 4p16.3 de novo le plus souvent (chromosome d’origine paternel) translocation parentale équilibrée (1,6%) p q Chromosome 4

Syndrome de Wolf-Hirchhorn Etude cytogénétique Caryotype délétion de grande taille FISH microdélétion

Syndrome de Wolf-Hirchhorn Axes de recherche Phénotype variable Corrélation génotype/phénotype ? délétion grande taille : retard mental sévère et malformations microdélétion : retard mental plus modéré et absence de malformation

Microdélétion 22q11 Incidence 1/4000 (?) Grande variabilité d ’expression inter et intra familiale Plusieurs syndromes apparentés syndrome de DiGeorges (DGS) syndrome vélo-cardio-facial (VCFS)

Microdélétion 22q11 Dysmorphie faciale discrète constante

Microdélétion 22q11 Dysmorphie faciale Cardiopathie conotroncale (75%) tétralogie de Fallot (22%) interruption de la crosse aortique (15%) communication interventriculaire (13%) tronc artériel commun (7%) autres… (18%)

Microdélétion 22q11 Dysmorphie faciale Cardiopathie conotroncale (75%) Fente palatine (9%), insuffisance vélaire (36%) difficultés alimentaires voix nasonnée retard de langage

Microdélétion 22q11 Dysmorphie faciale Cardiopathie conotroncale (75%) Fente palatine (9%), insuffisance vélaire (36%) Hypocalcémie (60%)

Microdélétion 22q11 Dysmorphie faciale Cardiopathie conotroncale (75%) Fente palatine (9%), insuffisance vélaire (36%) Hypocalcémie (60%) Déficit immunitaire

Microdélétion 22q11 Dysmorphie faciale Cardiopathie conotroncale (75%) Fente palatine (9%), insuffisance vélaire (36%) Hypocalcémie (60%) Déficit immunitaire Difficultés d’apprentissage majorées par le retard de langage retard mental léger à modéré QI verbal>QI performance pas de corrélation avec la sévérité des malformations

Microdélétion 22q11 Dysmorphie faciale Cardiopathie conotroncale (75%) Fente palatine (9%), insuffisance vélaire (36%) Hypocalcémie (60%) Déficit immunitaire Difficultés d’apprentissage Profil comportemental timidité, difficultés sociales hyperactivité, désinhibition

Microdélétion 22q11 Diagnostic caryotype et FISH sonde commerciale Tupple 1 22

Microdélétion 22q11 Conseil génétique 94% de délétions de novo risque de récurrence <1% 6% héritées examen des parents ++ risque de récurrence : 50%

Microdélétion 22q11 Gènes candidats UFDIL (ubiquitin fusion degradation 1 like) TBX1 (T box 1)

Syndrome de Williams et Beuren Description clinique dès 1952 Prévalence 1/20 000 Microdélétion identifiée en 1996 Délétion commune 1,6Mb Nombreux gènes dont ELN LIMK1

Syndrome de Williams et Beuren Dysmorphie faciale Malformations cardiovasculaires (75%) sténose aortique supravalvulaire +++ (SVAS) sténose pulmonaire périphérique

Syndrome de Williams et Beuren Dysmorphie faciale Sténose aortique supra valvulaire Hypercalcémie inconstante et transitoire

Syndrome de Williams et Beuren Dysmorphie faciale Sténose aortique supra valvulaire Hypercalcémie Retard statural retard de croissance intra utérin (30%) retard staturo-pondéral post natal taille moyenne âge adulte homme 165 cm femme 152 cm

Syndrome de Williams et Beuren Dysmorphie faciale Sténose aortique supra valvulaire Hypercalcémie Retard mental QI moyen : 56 profil cognitif spécifique avec discordance entre acquisitions verbales correctes fonctions de perception en défaut dessins dissociés

Syndrome de Williams et Beuren Dysmorphie faciale Sténose aortique supra valvulaire Hypercalcémie Retard statural Retard mental Phénotype comportemental pleurs et cris fréquents en période néonatale très « sociaux »…  anxiété importante

Syndrome de Williams et Beuren Dysmorphie faciale Sténose aortique supra valvulaire Hypercalcémie Retard statural Retard mental Phénotype comportemental Autres signes...

Syndrome de Williams et Beuren Diagnostic caryotype normal FISH sondes commerciales (180kb ELN et LIMK1)

Syndrome de Williams et Beuren Conseil génétique délétion de novo le plus souvent risque de récurrence <1% rares cas familiaux

Locus 15q11q13 Syndrome de Prader-Willi Clinique : 2 phases Néonatale : Hypotonie Difficultés alimentaires ++ (trouble de la succion) Anomalies génitales Dysmorphie Anomalies des extrémités Peau claire Hospitalisation Sonde naso gastrique

Locus 15q11q13 Syndrome de Prader-Willi Clinique : 2 phases Après l’âge de 2 ans Apparition d’une obésité Secondaire à une absence de satiété Trouble du comportement alimentaire Déficit cognitif modéré et trouble du comportement Retard de croissance Anomalie hypothalamohypophysaire

Locus 15q11q13 Syndrome d’Angelman « Happy puppet syndrome » Signes constants Retard mental sévère Langage absent Ataxie Trouble du comportement : « rires immotivées » Hyperactivité

Locus 15q11q13 Syndrome d’Angelman « Happy puppet syndrome » Signes fréquents (80%) Microcéphalie acquise Epilepsie Anomalies particulières à l’EEG

Locus 15q11q13 Syndrome d’Angelman « Happy puppet syndrome » Signes associés (20 à 80%) Dysmorphie faciale Peau claire Strabisme Bavage Difficultés d’alimentation