Les tests diagnostiques J Ateudjieu, MD, MPH,

Objectifs A la fin de ce cours, l’étudiant devra être capable de : 1.Définir et différentier test diagnostique et test de dépistage, 2. être capable de décrire les performances d’un test diagnostique, 3.Choisir le test approprié en fonction des objectifs visés, 4.Définir et donner les indications des stratégies parallèles et en série des combinaisons des tests diagnostique, 5.Définir valeur prédictive positive, valeur prédictive négative et valeur globale d’un test, 6.Définir dépistage et donner les indications et contre indications d’un dépistage, 7.Donner les critères pour de choix d’un test de dépistage, 8.Choisir et expliquer les protocoles de tests multiple selon les indications les plus fréquemment rencontrées.

introduction Nous définissons le test comme une procédure simplifiée permettant d’identifier une maladie. Le test diagnostique est utilisé dans le cadre de diagnostique clinique, de dépistage et de surveillance épidémiologique Diagnostique : examen réalisé sur indication, symptômes, en vue d’un traitement Dépistage : identification dans une population à priori en bonne santé, de sujets présentant soit une maladie inapparente, soit un risque élevé d’une maladie donnée, en vue d’examens complémentaires ou de mesures de prévention La performance d’un test diagnostique s’estime relativement à une méthode de référence (diagnostique vrai, constat définitif et irréfutable, meilleur test possible)

Performances d’un test diagnostique Un test est dit de référence ou ‘’diagnostique vrai ‘’, encore appelé ‘’ règle d’or’’ quant il permet effectivement chez toutes les personnes de classer, les sujets malades en malades et les sujets sains comme indemnes. Les résultats de test diagnostique pourront être en accord ou en désaccord avec le test diagnostique de référence. Nous définirons les mesures de performance du test diagnostique dans le cas où celui-ci est également une variable dichotomique et ensuite, nous discuterons de la manière de traiter le problème quand la variable utilisée comme test diagnostique est une variable quantitative.

Étapes pour déterminer les performances d’un test 1.Définir gold standard a)Choisir les patients connus comme malades, b)Faire une définition de cas par rapport aux tests dont la performance est à étudier, 2.Faire les tests et calculer la sensibilité et la spécificité 3.Estimer les valeurs prédictives positives et négatives, 4.Tester la consistance (« reliability ») du test

Sensibilité et spécificité d’un test Les premières mesures destinées à évaluer la performance d’un test diagnostique sont celles qui vont mettre en évidence non seulement sa capacité à identifier correctement les malades mais aussi sa capacité à identifier les non malades. Les deux mesures correspondantes qui vont permettre de caractériser un test diagnostique sont la sensibilité et la spécificité. La définition et le calcul de ces deux caractéristiques sont présentés ci-dessous

Sensibilité et spécificité d’un test La sensibilité est la probabilité qu’un test permette d’identifier la maladie chez une personne effectivement malade. La spécificité est la probabilité qu’un test permette de certifier l’absence de la maladie chez une personne effectivement non malade

Sensibilité et spécificité d’un test Diagnostic Vrai TestM+M-Total T+VPFPVP+FP T-FNVNFN+VN VP+FNFP+VNVP+FP+FN+V N VP = vrais positifs= sujets malades et classés positifs par le test FP= faux positif= sujets sains classés positifs par le test FN= faux négatifs= sujets malades et classés négatifs par le test, VN= vrais négatifs= sujets sains et classés négatifs par le test. Le tableau I. table de contingence tests diagnostiques

Sensibilité et spécificité d’un test Sensibilité : P(T+/ M+) = VP/(VP+FN) (P= probabilité ) Spécificité : P(T-/ M-) = VN/(FP+VN) Proportion de faut négatif = 1-sensibilité Proportion de faux positifs= 1-spécificité

Sensibilité et spécificité d’un test (exemple) Le tableau II présente les données de l’épreuve d’effort considérée comme test diagnostique de l’angor de poitrine. Tableau II. Résultats de l’épreuve d’effort en fonction de la présence ou de l’absence de l’angor Angor Epreuve d’éffortM+ M- T T-8144 Total55466 Sensibilité= 474/554 = 85,4% Spécificité : 44/66 = 66,7%

Masures quantitatives utilisées comme tests diagnostiques Lorsque le test diagnostique est basé sur une mesure quantitative comme c’est fréquemment le cas, la procédure usuelle consiste à fixer un seuil à partir duquel le test diagnostique sera déclaré positif. Le sens dans lequel se fait cette classification dépend bien entendu du problème et du sens de l’association entre la variable considérée et la maladie. Si les valeurs élevées de la variable correspondent aux malades ‘par exemple glucose sanguin et diabète) alors les tests positifs seront à droite du seuil et inversement. Si les valeurs basses de la variable correspondent aux malades (par exemple albumine sérique et malnutrition) alors les tests positifs seront à gauche du seuil.

Masures quantitatives utilisées comme tests diagnostiques Test peu spécifique Test non acceptable S Positif Négatif S Test spécifique et sensible

Masures quantitatives utilisées comme tests diagnostiques Dans le cas de variables dont les valeurs basses sont un indice de maladie, exemple : le taux d’hémoglobine dans la détection des anémies, on constatera que plus le seuil est bas, plus la spécificité est élevée et plus la sensibilité est faible. Plus le seuil est élevé, plus le test est sensible et moins il est spécifique. Dans le cas d’une variable dont les valeurs élevées sont un indice de maladie, plus le seuil est bas, plus la spécificité est basse et plus la sensibilité est élevée ? Plus le seuil est élevé, plus le test est spécifique et moins il est sensible.

Combinaison de tests diagnostiques Pour améliorer la performance du test diagnostic d’une maladie, on peut combiner plusieurs test diagnostiques selon deux stratégies différentes : en série ou en parallèle. Le choix de la stratégie dépend de l’objectif visé. Si l’objectif est de minimiser les faux positifs, les tests seront combinés selon la stratégie dite en série. Les sujets finalement déclaré positifs sont ceux pour lesquels les tests combinés sont tous positifs. Une telle stratégie s’applique par exemple dans la détection de la syphilis. Cette stratégie en série revient en fait à n’appliquer le second test qu’aux sujets dont le premier test est positif. Ce qui conduit à un résultat de spécificité plus élevé.

Combinaison des tests Si l’objectif est de minimiser les faux négatifs, les tests seront combinés selon la stratégie dite en parallèle. Dans ce cas, les sujets finalement déclaré positifs sont ceux qui parmi les tests combinés ont eu au moins un résultat positif. Une stratégie de ce type est appliquée avec un examen clinique et la mammographie dans la détection du cancer du sein. Cette stratégie en parallèle revient en fait à n’appliquer le second test qu’aux sujets dont le premier test est négatif. Ce qui conduit à un résultat final de sensibilité plus élevé.

Exemple combinaison test VIH Les résultats obtenus par les deux stratégies appliqués dans le cadre du diagnostique de l’infection VIH sont présentés ci-dessous. Exemple réf Dabis, Est celui des tests ELISA et WESTERn Blot (WB) pour diagnostiquer l’infection par le VIH. Le premier de ces tests a une sensibilité de 97% et une spécificité de 99,8%. Pour le second de ces tests ces caractéristiques sont de 95,9% et 99,99%.

Exemple combinaison test VIH Tableau III: Résultat du test Elisa pour le détection du VIH dans une population de toxicomanes Porteur du VIH OuiNonTotal ELISA Positif Négatif Total Si l’on veut tenir compte du second diagnostique et si l’on applique la stratégie en parallèle, celle qui minimise les faux négatifs et où l’on considère comme malade tous les patients dont au moins un des deux tests est positif, il ne faut appliquer le second test qu’aux sujets dont le résultat au premier test est négatif. Lorsque l’on applique le WB aux sujets dont le test ELISA est négatif, on obtient les résultats ci-dessous.

Exemple combinaison test VIH Tableau IV: Résultat du test WB, appliqué aux sujets avec ELISA négatif Porteur du VIH OuiNonTotal WB Positif170 Négatif Total Porteur du VIH OuiNonTotal ELISA ou WB Positif Négatif Total Combinaison des deux tableaux Tableau v résultats Elisa et WB appliqués en parallèles La sensibilité et la spécificité du test final valent 99,8% et 99,7% et les valeurs prédictives positives et négatives du test valent 99,8% et 99,7%.

Exemple combinaison test VIH Pour une stratégie en série, celle qui minimise les faux positifs et où l’on considère comme malade tous les patients dont les deux tests sont positifs, il ne faut appliquer le second test qu’aux sujets dont le résultat au premier test est positif. Les résultats du test WB appliqué aux sujets dont le test ELISA est positif dans une population de donneurs de sang sont présentés ci dessous. Table VI. Résultats du test Elisa pour le VIH chez les donneurs de sang Porteur du VIH OuiNonTotal ELISA Positif Négatif Total

Exemple combinaison test VIH Table VII. Résultat du test WB pour la détection du VIH, appliqué aux sujets dont le test ELISA est positif (stratégie en série) Porteur du VIH OuiNonTotal WB Positif2760 Négatif Total Porteur du VIH OuiNonTotal ELISA et WB Positif2760 Négatif Total Table VIIII. Résultat du test ELIS ET WB appliqués en série pour la détection du VIH Le résultat final est un test de sensibilité et de spécificité égales à 92% et 99,9976%

Valeur prédictive et valeur globale du test diagnostique Lorsque l’on applique un test diagnostique, on ne sait pas si les sujet sont réellement malades ou pas. Deux autres caractéristiques du test : la valeur prédictive positive et la négative vont indiquer respectivement quelle proportion de sujets est réellement malade quand le test est positif et quelle proportion de sujet est réellement saine quand le test est négatif. Enfin, une dernière caractéristique du test: l’efficience ou globale d’un test diagnostique qui indique quelle est la proportion de sujets correctement classée.

Valeur prédictive et valeur globale du test diagnostique Valeur prédictive positive du test positif P(M+/T+)= VP/(VP+FP) Valeur prédictive du résultat négatif P(M-/T-) = VN/(VN+FN) Valeur globale du test = (VP+VN)/(VP+FN+FP+VN)

Valeur prédictive et valeur globale du test diagnostique La valeur prédictive et la valeur globale d’un test ne sont pas constantes comme la sensibilité et la spécificité. Elles dépendent de la prévalence de la maladie dans la collectivité. Dans le cas d’une maladie dont la prévalence est basse, même avec un test très spécifique, étant donné le nombre de sujets sains dans la collectivité, parmi les résultats positifs au test, se trouveront beaucoup de sujets sains. Au contraire, si la prévalence est élevée, on peut s’attendre à une forte proportion de sujets malades parmi les sujets dont le résultat au test est négatif.

Valeur prédictive et valeur globale du test diagnostique Par conséquent, plus faible est la prévalence de la maladie, moins élevée est la valeur prédictive positive du test positif et plus élevé est la valeur prédictive du résultat négatif. Le contraire est vrai pour une prévalence élevée. La prévalence (P M+) est la probabilité à priori d’être malade ; les valeurs prédictives des probabilités à posteriori d’être malade. Les valeurs prédictives permettent de répondre à la question : étant donné qu’un résultat positif au test a été observé, que devient la probabilité d’être malade (ou sain). La probabilité à postériori peut être calculée par le théorème de BAYES qui sera vu dans les cours de statistiques

Choix des tests diagnostiques Les choix des tests dépendent de la gravité de la maladie, à dépister, des possibilités thérapeutiques de la maladie, des possibles conséquences phycologiques des résultats, et des objectifs du test effectué. Pour détecter une maladie grave ou létale qui doit être traitée à tout prix, on recherche une sensibilité aussi élevée que possible. Si les moyens de diagnostique définitifs sont limités, on recherche une spécificité élevée.

Choix des tests diagnostiques Quatre postulats relatifs au choix pratique des tests ont été proposés par GALEN et GOMBINO en Un test sensible doit être préféré : Lorsque la maladie est grave et ne peut être ignoré (grossesse extra utérine), Lorsqu’elle est traitable (paludisme), Lorsque les résultats faussement positifs n’entrainent pas de traumatismes phycologiques ou économique chez le sujet examiné ( comme dans les cas de VIH et cancer).

Choix des tests diagnostiques Le test aussi spécifique que possible doit être utilisé : Lorsque la maladie est difficilement guérissable ou incurable, Lorsque le fait de savoir qu’on n’a pas la maladie a une importance sanitaire et psychologique, Lorsque les résultats faussement positifs peuvent être psychologiquement et économiquement traumatisants pour les sujets examinés. Un test ayant une valeur prédictive élevée du résultat positif doit être utilisé là où le traitement des sujets dont le test est positif à tort aurait des conséquences graves. Un test ayant une valeur globale élevée du test doit être choisi : Lorsque la maladie est sérieuse mais soignable, Lorsque les résultats faussement positifs et faussement négatifs sont tous les deux traumatisants pour la personne examinée

Le dépistage Selon la définition de l’OMS, le dépistage consiste à identifier présomptivement, à l’aide d’un test paraclinique ou clinique rapides, une maladie ou une anomalie jusque là inaperçue. Le test doit permettre de distinguer parmi les sujets sains, ceux qui sont malades. ils n’ont pas pour objectif de poser le diagnostique. Les personnes pour lesquels les résultats sont positifs ou douteux doivent être renvoyées chez le médecin pour vérification du diagnostique et si besoin, du traitement.

Le dépistage Pour la plus part des interventions sanitaires, les maladies importantes peuvent être identifiées, confirmées et traitées par deux types d’enquêtes : La recherche des cas en utilisant les méthodes diagnostiques définitives, En organisant les campagnes de vaccination en utilisant des tests très sensibles dont les positifs sont confirmés avant la prise en charge. En épidémiologie sert à déterminer la prévalence d’une maladie dans la communauté et à constituer les donnée de base ou de suivie d’une intervention sanitaire. Au début de toute intervention sanitaire, il est nécessaire de se poser un certain nombre de questions : quelle est la maladie à dépister, chez qui et par quel moyen.

Le dépistage Le dépistage peut être simple, multiple, multiphasique, occasionnel, systématique, sélectif, continu. Le choix d’un programme de dépistage doit dépendre de trois paramètres : la maladie, la population cible et la méthodologie.

Dépistage I) la maladie : Elle doit être commune et grave Elle doit être clairement distincte de la normalité Le traitement au stade pré symptomatique doit réduire la morbidité et la mortalité de manière plus marquée que le traitement après l’apparition des symptômes Etre traitable et contrôlable en tant que phénomène de masse Toutes les facilités de diagnostique et de traitement des sujets positifs au test de dépistage doivent être disponibles Le programme de dépistage ne doit être mis en place qu’après avoir examiné les autres priorités sanitaires

Dépistage Le test Un test de dépistage doit posséder une bonne performance. Une sensibilité faible conduit à la méconnaissance et à la négligence de nombreux cas non identifiés alors qu’une spécificité réduite conduit au risque de rendre les campagnes onéreuses même si la sensibilité est acceptable. En pratique, deux types de tests existent : Les tests plus sensibles mais moins spécifiques pouvant donner une quantité élevée de faux positifs, Mais sont acceptables pour le dépistage puisqu’il est possible de confirmer par un autre test les vrais positifs. Les tests plus spécifiques mais moins sensibles donnent une quantité élevée des faux négatifs. Ce type de test n’est pas très conseillé pour le dépistage.

Dépistage La population cible La prévalence de la maladie doit y être élevée, Le risque d’être atteint par la maladie doit y être élevé et la facilités administratives disponibles, L’implication de la communauté doit être assurée, Les données démographiques doivent être disponibles dans la communauté, La population cible doit être clairement définie

Test reliability Est-ce que la répétition du test donne les mêmes résultats quelque soit la sensibilité et la spécificité du test? Les éléments qui contribuent à faire varier les résultats d’un test sont: – Les variations chez le même sujet, – Les variations intra-observateurs, – Les variations inter -observateurs – Les variation par rapport au respect des procédures d’utilisation des tests

Test reliability Variations des valeurs chez le même individu. Plusieurs valeurs individuels varient naturellement au cours de la journée et dans certaines conditions physiologiques particulières. Par exemple la TA et la température. Variations intraobservateur Dans certaines situations, quand le résultats d’un test dépend de certains critères subjectifs, il est fréquent de noter qu’une lecture des résultats d’un test faite par la même personne donne une proportion de résultats différentes. Ceci s’appel variations intraobservateur.

Test reliability Variations interobservateurs Quand il y a deux observateurs qui lisent les mêmes tests, la concordance des résultats est rarement le règle. La table ix indique deux observateurs qui ont lu un nombre de radiographies. Ils devaient les classer en normal, suspect, douteux ou anormal. Les résultats concordants sont en rouge. Pour calculer la concordance on additionne les résultats concordants qu’on divise par le nombre total des tests lus.

Test reliability Table IX. Observer or instrument variation, instrument variation. Reading number 1 Reading number 2 AbnormalSuspectDoubtfulNormal AbnormalABCD SuspectEFGH DoubtfulIJKL NormalMNOP Percent agreement = (A+F+K+P)/Total reading A, B….. P sont chacun des nombres.

Test reliability Le tableau X indique ces variations pour les tests dont les résultats sont dichotomiques. Table X. concordance for tets with dichotomic results Observateur 1 Observateur 2PositifNégatif Positifab Négatifcd Percent agreement = (a+d)/a+b+c+d)

Test reliability Statistique de kappa. C’est la statistique qui permet de déterminer la proportion de concordance qui n’est pas due au hasard. Kappa= ( (% agreement observed) – (% agreement expected by chance))/ (100% -(% agreement expected by chance))

Test reliability Considérons le tableau XI, présentant les résultats de lecture des mêmes lames de carcinome cellulaire. Grading by pathologist B Grading by pathologist A Grade IIGrade IIITotal B Grade II41344(58.7%) Grade III42731 (41.3%) Total A45 (60%)30 (40%)75 Percent agreement= (41+27)/75 = 90.7%

Test reliability Calculons la proportion de concordance survenant par chance. Si le pathologiste A utilisait une procédure différent du pathologiste B pour la lecture des lames alors, on s’attendrait qu’il classe par chance 60% des lames classée par B en grade II comme effectivement grade II et 60% des lames classées par B en grade III comme effectivement grade III. Dans ce cas on aurait la situation suivante:

Test reliability 44X60/100= X 60/100= 12.4 Table XII Grading by pathologiste A Grading by pathologis te B Grade IIGrade IIITotal B Grade II (58.7%) Grade III (41.3%) Total A45 (60%)30 (40%)75 Percent of expecte by chance = ( )/75 = 52.7

Test reliability Kappa= ((% agreement observed) – (% agreement expected by chance))/ (100% -(% agreement expected by chance)) = (( )%)/( )% = 39%/48.3% = 0.81 Landis et KOCH ont suggéré que une valeur de Kappa > 0.75 est une concordance excellente. Kappa < 0.40 est une faible concordance et une valeur de Kappa comprise en 40 et 75 est onsidérée comme moyenne.

Exercise: Serial HIV testing with imperfect test Test 1: HIV testing by ELISA Sensitivity = 96% Specificity = 97% Prevalence = 5% N = Remplir les cellules et calculer VPP et VPN Dans deux situations, test de VIH chez un individu à la demande et test pour don de sang calculer les éléments du second test. (voir ci-dessous) DiseaseTotal TestYesNo Pos neg Total

Exercise: Serial HIV testing with imperfect test (suite) Test 2: HIV testing by western blot N = _____ Sensitivity = 85% Specificity = 99% Prevalence = ______ = %. Faire le second tableau de contingeance, remplir les 4 cellules et calculer les valeurs prédictives positives et négative

Exercise II a student is working on a new malaria diagnostic test (SUPER). S/he gets a battery of 1000 well characterized sera from the field and tests them in the laboratory. The results look as follows: Has malariaDoes not have malaria Test positive Test negative

Exercice II suite What percentage of people in the total sample had malaria? 2. What percentage in the sample of 1,000 tested positive? Given a person has malaria, what is the probability that s/he gets a positive SUPER test? Given a person has not malaria, what is the probability s/he gets a negative SUPER test? Given a person receives a positive malaria test, what is the probability that s/he has really malaria? Given a person receives a negative malaria test, what is the probability that s/he really has nomalaria? Based on your above answers above can you recommend the next steps in the development of the test?

Exercice III you have a test for Leishmaniasis with a sensitivity of 90% & a specificity of 92 %. This is a serious disease with a toxic treatment. Testing a population of 1000 persons, calculate the positive and negative predictive values for following prevalence situations: 1%, 10%, 90%.

Exercice III (suite) Prévalence 1% Prévalence 10% Prévalence 90% At which prevalence level would you be comfortable using the test? deseaseHealty Test +PPV= Test -NPV=