I NSTITUT DE P HARMACOLOGIE M OLÉCULAIRE ET C ÉLLULAIRE C ENTRE N ATIONAL DE LA R ECHERCHE S CIENTIFIQUE Laboratoire de Génétique des canaux Ioniques Jacques Barhanin Directeur de recherches au CNRS UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007 Canaux ioniques et troubles du rythme cardiaque & )

Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007 Multiple ion channel currents shape the cardiac action potential E Na =+50mV Ca ++ E K =-80mV K+K+ 0 Na + K+K

Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

Marban E. (2002) Cardiac channelopathies Nature 415, 213 Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007 Courants repolarisants (K + ) Courants dépolarisants (Na +, Ca ++ ) Prolongation de l'intervalle QT Arythmie ventriculaire (torsade de pointes) ou

Différents types de troubles du rythme Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007 Troubles sinusaux Principalement tachycardies Arythmies atriales Extrasystoles Flutter Fibrillation auriculaire Troubles de la conduction Maladie de Bouveret Syndrome de Wolf-Parkinson-White Maladie de Lenègre Syndrome de Brugada Arythmies ventriculaires Syndromes du QT long, court Tachycardies ventriculaires polymorphes Fibrillations ventriculaires

DIFFERENTES FORMES DE SYNDROMES DU QT LONG à morts subites par an aux US (1 million de cas de syncopes et morts soudaines par an en Europe + US) QT LONG CONGENITAL (5 à 10 %) - Syndrome de Jervell et Lange-Nielsen (1957) Trouble du rythme avec surdité, récessif, rare (1/ , 0,2% des enfants sourds) - Syndrome de Romano-Ward ( ) Pas de surdité, dominant, prévalence sous-estimée (>1/10.000) QT LONG ACQUIS -Conséquences de maladies coronariennes (80%) -Cardiomyopathies dilatées -Bradycardie sévère -Troubles métaboliques (hypokaliémie, hypomagnésémie) -Anoréxie -MEDICAMENTS ( Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

LE SYNDROME DU QT LONG Arythmies, syncopes, mort subite Sujets jeunes - Facteurs : stress, émotion, effort physique, réveil 1s Electrocardiogramme de surface Torsade de pointe (Dessertenne, 1966) P Q R S T QTc : ms QTc : >460 ms Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

1856 : Friedrich Ludwig Meissner in Germany reports probably the first case of long QT syndrome (LQTS). He describes a deaf girl who collapses and dies while being publicly admonished at school. When the parents are informed, they indicate that two brothers of the girls have already died sudenly after a violent fright or rage. History Of Long-QT Syndrome (Timeline) : Anton Jervell and Fred Lange-Nielsen provide the first complete description of LQTS. The disease is called "Jervell, Lange-Nieslen syndrome". 1963/64 : Romano and O. Connor Ward report independently patients with a cardiac disorder almost identical to that described by Jervell and Lange-Nielsen but without deafness. It is soon appreciated that the entity that many are already calling "Romano-Ward syndrome" was not much more frequently encountered than the "Jervell-Lange-Nielsen syndrome" but also that it involves a different genetic transmission, presumably autosomal dominant : The identification of three LQTS genes takes place within 9 months, between March 1995 and January Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007 DIFFERENTES FORMES FAMILIALES DE QT LONG MaladieTransmissionLocus LQT1 LQT2 LQT3 LQT4 LQT5 LQT6 Romano Ward Jervell & Lange-Nielsen JLN1 JLN2 Autosomique dominant Autosomique récessif 11p15.5 7q p q q22 11p q22 Gène KCNQ1 KCNH2 SCN5A Ank2 KCNE1 KCNE2 KCNQ1 KCNE1 Andersen Autosomique dominant KCNJ2 17q24.3 LQT7 Timothy syndromeAutosomique dominant CACNA1CLQT8 12p13-3

Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007 (1) (3)

Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007 SCN5A Canaux sodium

Bidaud et al, Biochimica et Biophysica Acta 1763 (2006) 1169–1174 Canaux calcium 10 gènes de SU  Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007 Concept de réserve de repolarisation

Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

Multiple ion channel currents shape the cardiac action potential Michael C. Sanguinetti1,2 & Martin Tristani-Firouzi NATURE|Vol 440|23 March 2006 Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

Mécanismes probables des torsades de pointes Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

CONSEQUENCES ATTENDUES DE L ’IDENTIFICATION DES GENES DE SQTL Diagnostique précis et sûr (prévention) 39% des porteurs de mutations sont asymptomatique 50% de mortalité avant 40 ans chez les non traités Thérapie gène-spécifique Analyse des conséquences fonctionnelles des mutations (corrélations génotype-phénotype) Compréhension de la pathologie (modèles animaux) Liens entre SQTL congénitaux et acquis (évaluation précoce des risques médicamenteux) Approche " pharmacogénétique " des traitements Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin

UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007 Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin Thymoty syndrome : la forme la plus léthale de QT long Syndactylie, autisme, hypoglycémie paroxistique, réponse immunitaire altérée… A/ Identification de la mutation avec implication pronostique B/ absence de mutation exclut le syndrome E/ Important pour conseils prénataux

Figure. Kaplan-Meier Analysis of Event-Free SurvivalKaplan-Meier analysis of cumulative cardiac event-free survival in genotyped long QT syndrome patients receiving [beta]-blockers according to the genetic variant of the disease (log-rank P<.001). The definition of events includes syncope, cardiac arrest, and sudden cardiac death. LQT1 indicates long QT syndrome type 1; LQT2, long QT syndrome type 2; LQT3, long QT syndrome type 3. From: Priori: JAMA, Volume 292(11).September 15, –1344 Data on the efficacy of [beta]-blockers in the 3 most common genetic long QT syndrome (LQTS) (5 years follow up) Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007 LQT1, 19/187 cardiac events, (10%) LQT2, 33/120 cardiac events, (28%) LQT3, 9/28 cardiac events, (32%)

CONSEQUENCES ATTENDUES DE L ’IDENTIFICATION DES GENES DE SQTL Diagnostique précis et sûr (prévention) 39% des porteurs de mutations sont asymptomatique 50% de mortalité avant 40 ans chez les non traités Thérapie gène-spécifique Analyse des conséquences fonctionnelles des mutations (corrélations génotype-phénotype) Compréhension de la pathologie (modèles animaux) Liens entre SQTL congénitaux et acquis (évaluation précoce des risques médicamenteux) Approche " pharmacogénétique " des traitements Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

CONSEQUENCES ATTENDUES DE L ’IDENTIFICATION DES GENES DE SQTL Diagnostique précis et sûr (prévention) 39% des porteurs de mutations sont asymptomatique 50% de mortalité avant 40 ans chez les non traités Thérapie gène-spécifique Analyse des conséquences fonctionnelles des mutations (corrélations génotype-phénotype) Compréhension de la pathologie (modèles animaux) Liens entre SQTL congénitaux et acquis (évaluation précoce des risques médicamenteux) Approche " pharmacogénétique " des traitements Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

KCNQ1 associates with KCNE1 to form the cardiac channel underlying the IKs current in cardiomyocytes Sanguinetti et al; Barhanin et al1996 KCNQ1 associates with KCNE1 to form the cardiac channel underlying the IKs current in cardiomyocytes Sanguinetti et al; Barhanin et al1996

kcne1 knockout mice

Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

CONSEQUENCES ATTENDUES DE L ’IDENTIFICATION DES GENES DE SQTL Diagnostique précis et sûr (prévention) 39% des porteurs de mutations sont asymptomatique 50% de mortalité avant 40 ans chez les non traités Thérapie gène-spécifique Analyse des conséquences fonctionnelles des mutations (corrélations génotype-phénotype) Compréhension de la pathologie (modèles animaux) Liens entre SQTL congénitaux et acquis (évaluation précoce des risques médicamenteux) Approche " pharmacogénétique " des traitements Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007 CYP2D6

Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

Sanguinetti, MC (2000), PNAS 97, A structural basis for drug-induced long QT syndrome KCNH2 ou HERG Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

0,2 à 3% des patients Métabolisme (cyt p450) Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

(Heart Rhythm 2005;2:134 –140) Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007 Quinidine 300 mg, IV

Stefan Kääb*, Martin Hinterseer, Michael Na¨bauer, Gerhard Steinbeck LMU München, Klinikum Großhadern Department of Medicine I, Munich, Germany Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés mg/kg, IV)

RyR2? Desmosomes (plakoglobin, desmoplakin, plakophilin-2, desmoglein-2) Brugada Fibrillation auriculaire Dysplasie Arythmogène du ventricule droit (DAVD2° Bloc auriculo-ventriculaire (Lenègre) Autosomique dominant 3p p p12 11p q q q13 3p21-23 SCN5A CACNA1C CACNB2 KCNQ1 ? - SCN5A Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007 Tachycardie ventr. Catechol.Autosomique dominant 1q42-43RyR2 AUTRES FORMES FAMILIALES D'ARYTHMIES MaladieTransmissionLocusGène

Fibrillation auriculaire Arythmie la plus fréquente : 0,5% de la population vers 50 ans ~10% des octogénaires Caractérisée par une fréquence atriale très élevée jusqu'à 600 battements/min Nombreux facteurs de prédisposition : maladies coronariennes, valvulopathie mitrale, CHF, thyrotoxicité, hypertension… Prédispositions génétiques (~5% des formes idiopathiques) Risques d'accidents vasculaires cérébraux formation de thrombus dans l'oreillette gauche Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

UNE MUTATION Gain-de-fonction DE KCNQ1CAUSE LA FIBRILLATION AURICULAIRE Canaux ioniques et troubles du rythme - J. Barhanin UE n°10 Physiologie et Biologie des systèmes intégrés 2007

Romano Ward Jervell & Lange-Nielsen Maladie de Lenègre Andersen Timothy syndrome LQT1 LQT2 LQT3 LQT4 LQT5 LQT6 LQT7

conversionAF/ Maintenance of SR Atrial arrhythmia Maintenance of SR SR control Long QT syndrome Atrial arrhythmia Ventricular arrhythmia Maintenance of SR Ventricular Arrhythmia, AF?