L’empreinte parentale est responsable des différences phénotypiques observées dans les familles de rétinoblastome à faible pénétrance (Accepté pour publication dans PLoS Genetics) Claude Houdayer Service de Génétique et INSERM U830, Institut Curie Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France Pas de conflit d’intérêt

RB Unilateral RB Bilateral Autosomique dominant, pénétrance élevée - Tumeur maligne de la retine chez l’enfant,mutations de RB1 - 90% des cas: sporadique - 10% des cas: familial Retinoblastome, un aperçu

Rétinoblastome dit de « faible pénétrance » Sous ensemble de mutations particulières de RB1 dont la c.1981 C>T/ « R661W »

10 familles soit 85 porteurs de la mutation constitutionnelle: 49 hommes et 36 femmes R661W: études familiales et analyses statistiques 28 porteurs ayant reçu la mutation de leur mère sont restés indemnes (28/31, 90,3%) et 3 ont développé un RB (3/31, 9.7%) 13 porteurs ayant reçu la mutation de leur père sont restés indemnes (13/40, 32.5%) et 27 ont développé un RB (27/40, 67.5%) Hériter de la mutation R661W de la mère diminue significativement le risque de développer un rétinoblastome (p-value = , Fisher’s exact test). Même résultat dans les familles où ségrègent d’autres types d’allèles à faible pénétrance (p=0.041)

Pyrosequencing CpG 85 (intron 2 RB1) 50% methylation 0% methylation 100% methylation Intron 2 RB1 spécifiquement méthylé sur l’allèle maternel Empreinte: intron 2 de RB1 (ilôt CpG 85) patients Rb avec une délétion totale de RB1 d’origine parentale connue patients Rb non délétés Allèle maternel délété Mat Pat RB1 locus Mat Pat Mat Pat Allèle paternel délété

> SNaPshot ciblant la mutation c.1981C>T / R661W allèle sauvage « T » (vert) allèle mutant « C » (bleu) Expression différentielle selon l’origine parentale

Correlation entre le sexe du parent transmetteur de la R661W et la pénétrance: La probabilité d’être atteint est de 90,3% et 32,5% si la mutation est héritée de la mère ou du père, respectivement (p-value = ). Conclusions Un niveau d’expression élevé de l’allèle mutant protègerait du rétinoblastome ! >la mutation R661W d’origine maternelle conserverait suffisamment d’activité “suppresseur de tumeur” et préviendrait le développement du rétinoblastome > en revanche, quand la mutation est transmise par le père,la faible activité résultante mimerait une mutation nulle et ménerait au rétinoblastome La mutation R661W n’est pas délétère per se mais doit être « déstabilisée » pour initier la tumorigénèse De façon générale, ce phénomène explique vraisemblablement les différences phénotypiques observées dans les familles de rétinoblastome à faible pénétrance

Remerciements Département de Biologie des Tumeurs, service de Génétique Département d‘Oncologie Pédiatrique, Adolescents Jeunes Adultes Département d’Oncologie Chirurgicale, service d’Ophtalmologie UMR 3244 CNRS UMR144 INSERM U830, Génétique et Biologie des Cancers Institut Curie, Paris Université Paris Descartes, Paris, France Philippine Eloy, Catherine Dehainault, Meriem Sefta, Isabelle Aerts, François Doz, Nathalie Cassoux, Livia Lumbroso le Rouic, Dominique Stoppa-Lyonnet, François Radvanyi, Gaël Millot, Marion Gauthier-Villars.