Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Les grilles, une nouvelle approche des sciences de la vie Vincent Breton Chargé de recherches au CNRS-IN2P3 LPC Clermont-Ferrand

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Introduction Les grilles apportent une nouvelle façon de faire la recherche –Pour l’instant ce n’est pas encore très visible en physique car le LHC n’a pas démarré –Une minorité de physiciens utilise la grille –Elle n’est pas encore vraiment conviviale Depuis 6 ans, nous explorons au LPC l’utilisation de la grille pour les sciences du vivant –Beaucoup de technologie –De plus en plus de science Les objectifs du séminaire: –montrer comment les grilles ouvrent de nouvelles approches aux problèmes de la « big science »  Illustration en sciences du vivant –Montrer le rôle potentiel des labos de l’IN2P3 dans cette dynamique  Illustration avec la grille régionale Auvergrid

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Plan de l’exposé A quoi peuvent servir les grilles ? L’exemple des maladies tropicales et émergentes –Les enjeux de la lutte contre les maladies émergentes: exemple de la grippe aviaire –Les enjeux de la lutte contre les maladies tropicales: exemple de la malaria La contribution des grilles pour la recherche de nouveaux médicaments –Qu’est ce qu’une grille ? –Le projet WISDOM: premiers résultats Autres applications des grilles pour la santé –Partage d’images et de données patients entre médecins et entre hôpitaux –Surveillance épidémiologique à l’échelle mondiale –Aide au développement médical Grilles et sciences du vivant: quel rôle pour les laboratoires de l’IN2P3 ? Conclusions et perspectives –Les grilles constituent un outil extraordinaire pour le développement scientifique

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, A quoi peuvent servir les grilles ? L’exemple des maladies tropicales et émergentes –Les enjeux de la lutte contre les maladies émergentes: exemple de la grippe aviaire –Les enjeux de la lutte contre les maladies tropicales: exemple de la malaria La contribution des grilles pour la recherche de nouveaux médicaments –Qu’est ce qu’une grille ? –Le projet WISDOM: premiers résultats Autres applications des grilles pour la santé –Partage d’images et de données patients entre médecins et entre hôpitaux –Surveillance épidémiologique à l’échelle mondiale –Aide au développement médical Grilles et sciences du vivant: quel rôle pour les laboratoires de l’IN2P3 ? Conclusions et perspectives –Les grilles constituent un outil extraordinaire pour le développement scientifique

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Les maladies émergentes, une préoccupation croissante pour la santé publique Plusieurs nouvelles maladies sont apparues au cours des dernières années (HIV/SIDA, SARS, Grippe Aviaire) Elles constituent une menace croissante pour la santé publique à cause de la multiplication des échanges et la libre circulation des personnes Juin 2007: - 2 premiers cas humains au Vietnam depuis foyers animaux multiples au Vietnam et au Bangladesh

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, La gestion des maladies émergentes Une collaboration internationale est requise pour: –La détection précoce (information aux voyageurs) –La surveillance épidémiologique (partage des données) –La prévention (mesures communes) –La recherche de nouveaux médicaments –La recherche de vaccins

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Impact des maladies tropicales

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, La recherche de nouveaux médicaments, une priorité majeure dans la lutte contre les maladies tropicales La recherche de nouveaux médicaments reste une priorité –Anticiper le développement de résistances (Paludisme, HIV/AIDS) –Développer une nouvelle génération de médicaments non toxiques (tuberculose, maladie du sommeil, leishmaniose) Programme de pré-qualification des Nations Unies –96 antirétroviraux –8 antituberculeux –2 antipaludéens Le développement de nouveaux médicaments est beaucoup trop cher pour la plupart des maladies du tiers-monde

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Les besoins identifiés Maladies émergentes –Besoins de calcul: recherche de nouveaux médicaments –Besoins de partage de données  Souches des nouveaux virus  Localisation des animaux et des humains infectés –Besoins de services: épidémiologie moléculaire Maladies tropicales –Besoins de calcul: recherche de nouveaux médicaments  Aller très vite en cas de pandémie –Besoins de collecte de données  L’OMS ne dispose que de quelques % des données patients –Besoins de services  Supervision des patients sous traitement à vie (SIDA)

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, A quoi peuvent servir les grilles ? L’exemple des maladies tropicales et émergentes –Les enjeux de la lutte contre les maladies émergentes: exemple de la grippe aviaire –Les enjeux de la lutte contre les maladies tropicales: exemple de la malaria La contribution des grilles pour la recherche de nouveaux médicaments –Le criblage virtuel ou in silico –Qu’est ce qu’une grille ? –Le projet WISDOM: premiers résultats Autres applications des grilles pour la santé –Partage d’images et de données patients entre médecins et entre hôpitaux –Surveillance épidémiologique à l’échelle mondiale –Aide au développement médical Grilles et sciences du vivant: quel rôle pour les laboratoires de l’IN2P3 ? Conclusions et perspectives –Les grilles constituent un outil extraordinaire pour le développement scientifique

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, La recherche de nouveaux médicaments Le développement de nouveaux médicaments est un processus long (10-12 ans) et coûteux (~800 M$) La recherche in silico ouvre de nouvelles perspectives pour accélérer le développement et réduire les coûts Clinical Trials (I-III)

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Principe simplifié du criblage Les biologistes isolent une protéine jouant un rôle important dans un cycle de vie: la cible –du parasite vecteur de la malaria –du virus H5N1 –d’une cellule cancéreuse L’objectif est de trouver d’autres molécules qui empêchent l’action de cette protéine: les touches –Accrochage de la molécule sur le site actif de la protéine Criblage in silico vs criblage in vitro –In silico: calcul d’une énergie de liaison entre les molécules  Docking –In vitro: mesure optique du coefficient de la réaction chimique

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Intérêt du criblage in silico sur grille Millions de médicaments potentiels à tester sur une cible biologique Criblage à haut débit 1-10$/composé Data challenge sur EGEE ~ 2 à 30 jours sur ~5000 ordinateurs Criblage in vitro Criblage in vivo Têtes de série Essais cliniques Médicaments commercialisés Sélection des meilleures touches Trop cher pour les maladies tropicales !! Docking (FlexX, Autodock) ~1 à 15 minutes Cibles: Structures 3D dans la base de donnée PDB Bases de données de composés: ZINC: 4.3M Chembridge: Rapide et peu cher!

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Qu’est ce qu’une grille ? Une infrastructure complètement distribuée, reconfigurable dynamiquement, autonome et de dimension variable fournissant un accès indépendant du lieu, transparent, fiable, sécurisé et efficace à un ensemble coordonné de services intégrant de façon virtualisée des ressources (puissance de calcul, stockage, données, instruments, etc…) pour générer de la connaissance Comparées à Internet, les grilles sont des environnements dynamiques où l’information peut circuler sans intervention humaine Utilisations de la grille en sciences du vivant –Les fédérations de base de données permettent de collecter et partager les données (santé) –La grille permet d’intégrer des bases de données hétérogènes (biologie moléculaire, santé) –Les processeurs distribués peuvent être mobilisés sur des tâches communes

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, EGEE-II, la plus grande infrastructure de grille au monde

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, EGEE-II, une infrastructure pluridisciplinaire >200 VOs de plusieurs domaines de recherche –Astronomie & Astrophysique –Chimie moléculaire –Dynamique des Fluides –Fusion –Observation de la Terre –Physique des Hautes Energies –Physique de la Matière Condensée –Protection civile –Recherche Informatique –Sciences du vivant Nouvelles applications en cours d’évaluation 98k jobs/day

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Réseau de grilles reliées à EGEE dans le monde Potentiel à relier ~80 pays en 2008

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Le projet WISDOM WISDOM signifie World-wide In Silico Docking On Malaria But: trouver de nouveaux médicaments contre les maladies émergentes et tropicales –Les maladies tropicales souffrent d’un manque de R&D –Les maladies émergentes peuvent requérir des réponses rapides Méthode: criblage virtuel sur grille –Plus économique que les tests in vitro –Plus rapide que les tests in vitro

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Statistiques de déploiement Premier Data Challenge: 1 er Juillet – 15 Août 2005 –Cible: malaria –80 années CPU, 1700 CPUs utilisés en parallèle –1 TB de données produites –1 er déploiement de calculs de criblage à l’échelle mondiale sur une infrastructure de grille Deuxième Data Challenge: 15 Avril – 30 Juin 2006 –Cible: grippe aviaire –100 années CPU, 1700 CPUs utilisés en parallèle –800 GB de données produites –Collaboration initiée le 1 er Mars: préparation et déploiement achevés en 45 jours Troisième Data Challenge: 1 er Octobre – 15 Décembre 2006 –Cible: malaria –400 années CPU, jusqu’à 5000 CPUs utilisés en parallèle –1,6 TB de données produites –Criblage à très haut débit: > composés par heure

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Les objectifs biologiques Malaria: trouver des molécules actives –Sur une cible biologique connue ayant muté (DHFR) –Sur des nouvelles cibles:  Plasmepsines  GST  Tubulin Grippe aviaire –Etudier l’impact de mutations ponctuelles de l’enzyme N1  N1, cible du tamiflu –Trouver de nouvelles molécules actives sur N1 N1 H5 Credit: Y-T Wu (ASGC)

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Les premiers résultats biologiques Sélection des meilleures molécules en 2 étapes –1 ère étape: rejet de 85% sur le score de docking –2 ème étape: reclassement des 15% restants et sélection de 5% 6 inhibiteurs connus inclus dans l’analyse pour valider le processus –5 sur 6 dans les 2250 composés sélectionnés GNA 2.4% N1 non mutée DAN 35% 4AM 13% pKd=5.3 pKd=7.3 pKd=7.5 Score de docking Coupure à 15% Credit: Y-T Wu (ASGC) Facteur d’efficacité = (5/6)/(15%x5%)=111

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Impact considérable des mutations sur l’activité des molécules T01 E119A T01:E119AT05:R293K Effets de mutations ponctuelles potential hits

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Statut des tests in vitro Grippe aviaire –Sur les 2250 composés sélectionnés, 123 ont été achetés et testés à Taiwan  44$ pour 10mg de composé  7 sur les 123, soit environ 6%, sont actifs –Taux de succès moyen de tests in vitro: 0,1% –Gain d’un facteur 60 à confirmer sur plus de composés –Tests en cours à l’Université de Chonnam (Corée du Sud) Malaria –Sélection de 100 molécules en 2 étapes  1000 molécules sélectionnées sur le score de docking  Sélection de 100 molécules par analyse en dynamique moléculaire –Problème d’expression des protéines cibles pour les tests in vitro  Peu d’équipes étudient ces protéines –Tests prévus en Juillet à l’Université de Chonnam

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Evolution de l’environnement WISDOM Credit: J. Salzeman, V. Bloch Développements importants: - Amélioration de la gestion des données - Stockage sécurisé des données biochimiques - Migration vers les web services

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Valeur ajoutée de la grille pour la recherche de nouveaux médicaments Univ. Los Andes: Biological targets, Malaria biology LPC Clermont-Ferrand: Biomedical grid SCAI Fraunhofer: Knowledge extraction, Chemoinformatics Univ. Modena: Biological targets, Molecular Dynamics ITB CNR: Bioinformatics, Molecular modelling Univ. Pretoria: Bioinformatics, Malaria biology Academica Sinica: Grid user interface Biological targets In vitro testing HealthGrid: Biomedical grid, Dissemination CEA, Acamba project: Biological targets, Chemogenomics Chonnam nat. univ.: In vitro testing La grille fournit les siècles de cycles CPU requis pour le criblage virtuel La grille fournit les services de gestion sécurisée des données pour stocker et copier les structures biochimiques en entrée et les résultats en sortie La grille offrira à terme l’environnement collaboratif pour le partage des données dans les communautés de recherche

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, A quoi peuvent servir les grilles ? L’exemple des maladies tropicales et émergentes –Les enjeux de la lutte contre les maladies émergentes: exemple de la grippe aviaire –Les enjeux de la lutte contre les maladies tropicales: exemple de la malaria La contribution des grilles pour la recherche de nouveaux médicaments –Qu’est ce qu’une grille ? –Le projet WISDOM: premiers résultats Autres applications des grilles pour la santé –Epidémiologie moléculaire –Surveillance épidémiologique à l’échelle mondiale –Partage d’images et de données patients entre médecins et entre hôpitaux –Aide au développement médical Grilles et sciences du vivant: quel rôle pour les laboratoires de l’IN2P3 ? Conclusions et perspectives –Les grilles constituent un outil extraordinaire pour le développement scientifique

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Un service d’épidémiologie moléculaire pour la grippe aviaire Le but de l’épidémiologie moléculaire est d’étudier l’évolution du virus H5N1 –Mutation requise pour la transmission entre humains Pour chaque foyer épidémique, le virus est isolé et séquencé Une analyse philogénétique permet de classer le virus par rapport aux souches connues –16 souches connues La grille offre les ressources pour améliorer le service –Rapidité –Partage des résultats –23/5/07: résolution de l’OMS pour le partage des souches

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Distribution des souches de H5N1 AMERICAN Hong Kong NODE FOR SPREADING) (NODE FOR SPREADING) A-Gs-Guangdong-1(96)(H5N1)AF txt VIETNAM A-Thailand-1(KAN-1)(04)(H5N1)AY A/Ck/Vietnam/CM/04(H5N1)AY A/Md/Vietnam/MdGL/04(H5N1)AY A-Vietnam-1196(04)(H5N1)AY A-HK-486(97)(H5N1)AF A-Quail-HK-SF203(01)(H5N1)AF A-Dk-China-E319.2(03)(H5N1)AY A-Ck-Nakorn-Patom-TL-CU-K2-04(H5N1))(AY INDONESIA South China (NODE FOR SOURCE) A-Vietnam-1194(04)(H5N1)ISDN38686 A-Vietnam-JP4207(05)(H5N1)ISDN Thailand A-Dk-CN-E3192( 03 )(H5N1)AY A-Indo-5-(05)(H5N1)ISDN A-Turkey-IRL-1378 (83 )(H5N8)M A-Ck-Scotland-( 59 )(H5N1)X07869 A-Turkey-ENG-50.92( 91 )(H5N1)S68489 A/Dk/Nigeria/914/06(H5N1)DQ A-Ck-Egypt-960N3-004-(06)(H5N1)DQ A-Ck-Nigeria-641-(06)(H5N1)DQ A/turkey/Turkey/1-(05)(H5N1)DQ A-Mallard-Italy-322-(06)(H5N1)DQ A-Dk-RU-Novosibirsk56-(05)(H5N1)DQ A-Ck-RU-Kurgan3-(05)(H5N1)DQ EURASIAN Credit: Dr Le Thanh Hoa (IBT Hanoï)

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Des services de grille pour la surveillance et l’alerte épidémiologique à l’échelle mondiale Web central server: Public information Private information Decision support system Warning system Regional indicators WHO regional offices Regional databases WHO national offices National databases Advantages All national data are kept locally Distant query to extract information Data available for other international agencies Satellite images Nuclear data Other internet data Local indicators Regional indicators Regional indicators Contacts en cours avec l’OMS

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Suivi médical des citoyens Hôpital A France Centre agréé France Hôpital C Burkina-Faso Hôpital B Italie Consultation de dossiers patients Analyse d’images médicales Diagnostic assisté par ordinateur Télédiagnostic Cabinets radiologie

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Application au développement médical Soutien à des équipes de spécialistes français pour le développement médical en Chine et au Burkina-Faso Médecin au Burkina Spécialiste à Clermont-Ferrand Web services User Interface AMGA GRID User Interface Web services AMGA Projet AGIR

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, A quoi peuvent servir les grilles ? L’exemple des maladies tropicales et émergentes –Les enjeux de la lutte contre les maladies émergentes: exemple de la grippe aviaire –Les enjeux de la lutte contre les maladies tropicales: exemple de la malaria La contribution des grilles pour la recherche de nouveaux médicaments –Qu’est ce qu’une grille ? –Le projet WISDOM: premiers résultats Autres applications des grilles pour la santé –Partage d’images et de données patients entre médecins et entre hôpitaux –Surveillance épidémiologique à l’échelle mondiale –Aide au développement médical Grilles et sciences du vivant: quel rôle pour les laboratoires de l’IN2P3 ? Conclusions et perspectives –Les grilles constituent un outil extraordinaire pour le développement scientifique

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Les enjeux La technologie des grilles atteint une maturité suffisante pour ouvrir un immense spectre d’applications scientifiques et commerciales –La distribution des calculs est opérationnelle depuis 2 ans  Elle le sera encore plus avec le démarrage de LHC –La gestion des données distribuées prend son envol  C’est là que l’éventail de possibilités est fantastique Aujourd’hui et pour encore plusieurs années, l’expertise est dans les laboratoires de physique des particules –EGEE/LCG est la seule grille qui marche vraiment en Europe –Responsabilité sociale de notre communauté Comment partager cette expertise sans « perdre notre âme » ?

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, La situation au LPC Le LPC s’implique dans les grilles à trois niveaux –Coordination et animation technique de la grille régionale AuverGrid –Contribution à LCG-France –Recherche sur les applications des grilles en Sciences du Vivant dans une équipe de recherche Choix techniques pour optimiser les compétences –Ingénieurs systèmes: mêmes compétences requises pour maintenir et opérer le noeud de LCG France et AuverGrid –Développeurs: utilisation exclusive de services gLite et mutualisation des développements logiciels Recherche active de financements hors CNRS –Projets européens (6 ème PCRD, PRAI) –Financement régional (Collectivités territoriales) et national (ANR)

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, AuverGrid AuverGrid en quelques chiffres 12 sites, 876 processeurs 74,7 To de stockage heures CPU en 1 an Budget consolidé de 5 M€ ( ) 4 thèses et 3 séjours post-doctoraux en cours La recherche sur AuverGrid: Physique des Hautes Energies Radiosité discrète Bioinformatique Imagerie médicale Télémédecine Traitement du cancer

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, A quoi peuvent servir les grilles ? L’exemple des maladies tropicales et émergentes –Les enjeux de la lutte contre les maladies émergentes: exemple de la grippe aviaire –Les enjeux de la lutte contre les maladies tropicales: exemple de la malaria La contribution des grilles pour la recherche de nouveaux médicaments –Qu’est ce qu’une grille ? –Le projet WISDOM: premiers résultats Autres applications des grilles pour la santé –Partage d’images et de données patients entre médecins et entre hôpitaux –Surveillance épidémiologique à l’échelle mondiale –Aide au développement médical Grilles et sciences du vivant: quel rôle pour les laboratoires de l’IN2P3 ? Conclusions et perspectives –Les grilles constituent un outil extraordinaire pour le développement scientifique

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Conclusions Les grilles ouvrent la possibilité de faire la recherche autrement –Exemples tirés du domaine des sciences du vivant Leur champ d’action s’étend largement à la société –Exemples dans le domaine de la santé Les laboratoires de l’IN2P3 détiennent aujourd’hui une expertise sans équivalent en France –A coût réduit, les labos peuvent partager ce savoir à l’échelle locale  En accueillant les applications sur nos clusters (LAL/GRIF, CCPM, CC- IN2P3,…)  En accompagnant les nouveaux utilisateurs (LAL/GRIF, CC-IN2P3,…) –La création d’une structure dédiée aux grilles au CNRS devrait dynamiser ce partage de compétences (G. Wormser)

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Perspectives au LPC: court terme Recherche de nouveaux médicaments –Eté 2007  Nouveau déploiement sur la grippe aviaire  Tests in vitro des molécules déjà sélectionnées sur la grille 30 molécules contre la malaria 200 molécules contre la grippe aviaire  Tests in vivo des molécules actives –Hiver 2007: nouveau déploiement sur les maladies tropicales  Partenariats avec l’OMS et NOVARTIS en cours de discussion Cibles biologiques fournies par le Drug Target Portfolio Network de l’initiative Tropical Disease Research Engagement de Novartis à poursuivre l’étude des meilleures molécules  Partenariat avec –Projet BioMedGrid (FP7): mise à disposition des données et développements d’outils de gestion de la connaissance

Plateforme de Calcul pour les Sciences du Vivant V. Breton, LAL, Perspectives au LPC : moyen terme Activités scientifiques et techniques –Développement d’un réseau de laboratoires sur la grippe aviaire  Appuyé sur les Laboratoires Internationaux Associés de l’IN2P3 avec les pays asiatiques (Chine, Japon, Corée, Vietnam)  Partage de données et de services sur grille Service de criblage virtuel service d’épidémiologie moléculaire (en développement) –Développement d’une plate-forme de télémédecine Poursuite d’AuverGrid –Inscrit au Contrat de Projet Etat–Région  2 Millions d’euros Lancement d’une start-up