PSYCHOTROPES Antipsychotiques neuroleptiques classiques, neuroleptiques atypiques Antidépresseurs Stimulants de l’éveil Hypnotiques Anxiolytiques Lithium Thymorégulateurs Médicaments addictifs Pharmacodépendance 30 octobre 2015 – 3ème année laurence.moachon@cch.aphp.fr

ANTIPSYCHOTIQUES Plan NEUROLEPTIQUES Premiers médicaments Différents neuroleptiques Mécanisme d’action général Effets thérapeutiques Effets indésirables

NEUROMEDIATEURS Acétylcholine Amines biogènes - dopamine (DA) - noradrénaline (NorA) catécholamines - adrénaline - sérotonine (5-hydroxytryptamine) (5-HT) Acides aminés - AA excitateurs : glutamate - AA inhibiteurs : acide-g-aminobutyrique (GABA) Peptides - opioïdes endogènes, …. Divers - oxyde nitrique (NO) - purines: adénosine, ATP

Mie de Parkinson: dégénérescence voies DA nigrostriatales DOPAMINE DA Récepteurs dopaminergiques D1 et D2 Effets en Périphérie Neuromédiateur SNC rôle dans motricité, comportement, cognition, récompenses, inhibition prolactine Mie de Parkinson: dégénérescence voies DA nigrostriatales Antiparkinsoniens : DA + Schizophrénie : « hyperactivité » DA mésolimbique/corticale Neuroleptiques = antipsychotiques, DA -

Physiopathol. Alzheimer: perte de neurones Ach, notamment ACETYLCHOLINE Ach Récepteurs M (muscariniques) et N (nicotiniques) Neuromédiateur en Périphérie Ach, médiateur du parasympathique : bradycardie, sécrétions exocrines, accélération du transit, émission d’urines, myosis… Et aussi, récepteurs N à la jonction neuromusculaire Neuromédiateur SNC rôle dans : attention, apprentissage, mémoire Physiopathol. Alzheimer: perte de neurones Ach, notamment TT Alzheimer Ach+ : anticholinestérasiques Troubles extrapyramidaux : DA- // Ach+ Correction des tr extrapyramidaux des neuroleptiques : Ach-

La psychose la plus fréquente 1% de la population SCHIZOPHRENIE La psychose la plus fréquente 1% de la population Symptômes positifs délire hallucinations agitation agressivité Symptômes négatifs alogie apragmatisme retrait social,… John Forbes Nash « Un homme d’exception »

1. Premiers médicaments Rauwolfia réserpine Chlorpromazine: Charpentier Neuroleptiques J. Delay P. Deniker

2. Différents neuroleptiques Neurolept. classiques Neurolept. atypiques

Neurolept. classiques * Phénothiazines Chef de file : chlorpromazine (Largactil®) * Butyrophénones Chef de file : halopéridol (Haldol®)

NEUROLEPTIQUES classiques = antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2 DOPAMINE neuroleptique Récepteurs D2

Voies dopaminergiques Conséquences de la stimulation Augm. Mouvements, Dyskinésies Délire, Hallucinations Vomissements Inhibition de la lactation Conséquences de l’inhibition Induction de syndrome parkinsonien Antipsychotique Antivomitif Galactorrhée, aménorrhée Voies DA Nigrostriatale Mésolimbique/ Mésocortical Area post rema Tubéro- infundibulaire

Voies dopaminergiques Conséquences de la stimulation Augm. Mouvements, Dyskinésies Délire, Hallucinations Vomissements Inhibition de la lactation Conséquences de l’inhibition Induction de syndrome parkinsonien Antipsychotique Antivomitif Galactorrhée, aménorrhée Voies DA Nigrostriatale Mésolimbique/ Mésocortical Area post rema Tubéro- infundibulaire

Neuroleptiques classiques Action sur les symptômes + Diminution de : agitation, agressivité hallucinations délires

Effets indésirables Neuroleptiques classiques Dyskinésies aiguës, sensibles aux Ach- Akathisie (agitation incontrôlable) Syndrome parkinsonien ++ Syndrome malin des neurolept.

Syndrome malin des neuroleptiques * Ressemble à une forme très sévère de sd parkinsonien: Tremblements, rigidité musculaire, catatonie * Troubles végétatifs: Hyperthermie, sueurs, PA, Fréq. respiratoire Altération de la conscience * Augmentation des enzymes créatine-kinase (CPK) Arrêt du(es) neuroleptique(s) Traitement peu satisfaisant Régression en deux semaines

Galactorrhée, aménorrhée Autres effets Dyskinésies tardives (mois, années) Galactorrhée, aménorrhée Autres effets Anticholinergique (chlorpromazine) Alpha1-bloquant (chlorpromazine) Allongement de QT Attention association de plusieurs médicaments allongeant Qt Risque majeur de torsades de pointe quand Qtc > 500 ms

Neuroleptiques atypiques : Différents neuroleptiques Neuroleptiques atypiques : peu ou pas de tr parkinsoniens

Neuroleptiques atypiques Clozapine (Léponex®) chef de file Olanzapine (Zyprexa®) Rispéridone (Risperdal®) Quétiapine (Xéroquel®) etc

. Mécanismes d’action Neurolept. atypiques antagonisme des R. 5HT2A et des R. D2 D2 5-HT2A

Propriétés thérapeutiques Neuroleptiques atypiques clozapine Antipsychotique : symptômes + symptômes - ? Actif sur formes résistantes aux neuroleptiques classiques

Effets indésirables Akathisie Pas ou peu de Sd parkinsonien Sd malin plus rare, atypique Peu de dyskinésies tardives Convulsions (clozapine)

Anticholinergique ++ (clozapine, quétiapine, …) Alpha1-bloquant (clozapine) Agranulocytose : CLOZAPINE Troubles métaboliques Prise de poids Hyperlipidémie, hyperglycémie Acc. thrombo-emboliques

Utilité de connaître le mécanisme d’action principal des médicaments : exemple des antagonistes DA Neuroleptiques/antipsychotiques même mécanisme d’action mêmes effets indésirables Sédatifs qui sont des neuroleptiques « cachés » Théralène® (alimémazine) Antivomitifs tels que Primpéran® (métoclopramide) EI des neuroleptiques si surdosage

Neurolept. classiques phénothiaziniques et plusieurs Attention à l’association de médicaments partageant des propriétés anticholinergiques cf EI des Ach – Neurolept. classiques phénothiaziniques et plusieurs neurolep. atypiques (clozapine,…) Ach- tels que Lepticur, associé au neuroleptique, en tant que correcteur du sd parkinsonien Plusieurs sédatifs Phénothiaziniques : Théralène®,… Non phénothiaziniques : Atarax® (hydroxyzine)

Entérocolites nécrosantes Contexte Constipation chez un patient schizophrène Plusieurs médicaments anticholinergiques ex. Théralène® (phénothiazine) + Léponex® (clozapine) + Atarax® (hydroxyzine) + Lepticur (correcteur antiparkinsonien) Rare – grave – prise en charge urgente (30 % décès) Tableau aigu, après des semaines ou mois de TT Vomissements, dlrs abdominales, fausses diarrhées, AEG Abdomen sensible Imagerie : dilat colique// absence réhaussement de la paroi Laparotomie : nécrose colique ou entérocolique Résection digestive et stomie de dérivation