MARQUEURS BIOLOGIQUES A. THYSS 31/10/2011

DEFINITIONS Substances dosables dans le sang, les urines Substances dosables dans le sang, les urines Présence liée au processus tumoral : Présence liée au processus tumoral : Soit directement par sécrétion par le tissu tumoral Soit directement par sécrétion par le tissu tumoral Soit « associée » à la tumeur Soit « associée » à la tumeur Intérêts potentiels Intérêts potentiels Dépistage Dépistage Diagnostic Diagnostic Pronostic Pronostic Surveillance sous traitement Surveillance sous traitement Détection des récidives et des métastases Détection des récidives et des métastases

Marqueur tumoral idéal SENSIBILITE de 100 % : SENSIBILITE de 100 % : Pas de faux négatifs Pas de faux négatifs SPECIFICITE de 1OO % : SPECIFICITE de 1OO % : Pas de faux positifs Pas de faux positifs CORRELATION CORRELATION Avec le stade tumoral Avec le stade tumoral Avec la masse tumorale Avec la masse tumorale Avec l’existence de métastases Avec l’existence de métastases Avec le pronostic Avec le pronostic CORRELATION avec la REPONSE INDIVIDUELLE au TRAITEMENT CORRELATION avec la REPONSE INDIVIDUELLE au TRAITEMENT METHODE de DOSAGE SIMPLE et FIABLE METHODE de DOSAGE SIMPLE et FIABLE

Malades 75% 20% 80 % Spécificité 80% Sensibilité 75% Fréquence Valeur normale limite Taux du marqueur 25% Sujets sains Sensibilité et Spécificité : exemple théorique

Vrais positifs Faux positifs Spécificité 80% Sensibilité 75% Fréquence Valeur normale limite Taux du marqueur Faux négatifs Vrais négatifs Sensibilité et Spécificité

Marqueurs tumoraux Substances sécrétées par la tumeur (1) ANTIGENES de DIFFERENCIATION ANTIGENES de DIFFERENCIATION ACE : nombreux cancers ACE : nombreux cancers AFP : hépato-carcinome, tumeurs embryonnaires AFP : hépato-carcinome, tumeurs embryonnaires CA 15-3 : sein CA 15-3 : sein CA 125 :ovaires CA 125 :ovaires CA 19-9 :pancréas, colon CA 19-9 :pancréas, colon Structures : glycoprotéine ± glycosylée Déterminants antigéniques multiples (cf technique dosage) Déterminants antigéniques multiples (cf technique dosage) Fonctions ? Fonctions ?

Marqueurs tumoraux Substances sécrétées par la tumeur (2) SUBSTANCES HORMONALES  HCG : chorio-carcinome placentaire ou testiculaire  HCG : chorio-carcinome placentaire ou testiculaire Chromogranine : t. carcinoïdes digestives Chromogranine : t. carcinoïdes digestives Dérivés des catécholamines :neuroblastome Dérivés des catécholamines :neuroblastome VMA VMA HVA HVA Dopamine Dopamine THYROGLOBULINE THYROGLOBULINE Adénocarcinome de la thyroïde Adénocarcinome de la thyroïde THYROCALCITONINE THYROCALCITONINE Cancers médullaires de la thyroïde Cancers médullaires de la thyroïde

Marqueurs tumoraux Substance sécrétée par la tumeur (3) AUTRES AUTRES PSA : prostate PSA : prostate Cyfra 21.1 ( frgt de cytokératine) : CBNPC Cyfra 21.1 ( frgt de cytokératine) : CBNPC SCC : C. épidermoïdes (ORL, rectum, SCC : C. épidermoïdes (ORL, rectum, col utérin) col utérin) NSE : CBPC, tumeurs neuro-endocrines NSE : CBPC, tumeurs neuro-endocrines Immunoglobulines : myélome multiple Immunoglobulines : myélome multiple  2 microglobuline : prolifération lymphoïde  2 microglobuline : prolifération lymphoïde

Valeur diagnostique des marqueurs GRANDE VALEUR : Tumeurs rares VMA, HVA, DOPAMINE : neuroblastome VMA, HVA, DOPAMINE : neuroblastome  HCG : choriocarcinomes placentaires, testiculaires  HCG : choriocarcinomes placentaires, testiculaires THYROCALCITONINE : cancer médullaire de la thyroïde THYROCALCITONINE : cancer médullaire de la thyroïde  FP : tumeurs embryonnaires, hépato-carcinome  FP : tumeurs embryonnaires, hépato-carcinome Chromogranine A : tumeurs carcinoïdes Chromogranine A : tumeurs carcinoïdes FAIBLE VALEUR : Tumeurs fréquentes ACE : colon, poumon, sein, prostate.. ACE : colon, poumon, sein, prostate.. CA 19-9 : pancréas, colon, poumon CA 19-9 : pancréas, colon, poumon RÔLE DE LA SITUATION CLINIQUE

VALEUR PRONOSTIQUE Le taux de marqueur est souvent corrélé avec la masse tumorale et donc ± avec le stade ACE : nombreuses tumeurs ACE : nombreuses tumeurs à stade égal, l’ACE conserve une valeur pronostique dans : Cancer du sein Cancer du sein Cancer du colon Cancer du colon  HCG : choriocarcinome placentaire, testiculaire  HCG : choriocarcinome placentaire, testiculaire Immunoglobulines : myélome multiple Immunoglobulines : myélome multiple taux inclus dans définition des stades pronostiques PSA : prostate PSA : prostate

Dépistage Utilisation d’un marqueur théorique SENSIBILITE : 99 % SENSIBILITE : 99 % SPECIFICITE : 99 % SPECIFICITE : 99 % INCIDENCE DU CANCER en cause : 1 % INCIDENCE DU CANCER en cause : 1 %MARQUEURS NégatifsPositifs MALADES MALADES SAINS SAINS Avec ce marqueur « idéal » 50 % des test positifs seront des faux positifs

Dépistage de masse injustifié: ex cancer de la prostate PSA  4 ng/ml dans 75 % des stades A et B qui sont curables PSA  4 ng/ml dans 75 % des stades A et B qui sont curables SPECIFICITE  80 % SPECIFICITE  80 % Faux positifs = hyperplasie bénigne Faux positifs = hyperplasie bénigne POPULATION : Hommes > 50 ans POPULATION : Hommes > 50 ans PREVALENCE STADES A ET B = 1 % PREVALENCE STADES A ET B = 1 % hommes : hommes : 750 vrais positifs « dépistés » 750 vrais positifs « dépistés » 250 faux négatifs 250 faux négatifs faux positifs faux positifs vrais négatifs vrais négatifs RESULTATS « POSITIFS » DONT 3,6 % CORRESPONDRONT A UN CANCER Diagnostic de certitude =biopsies prostatiques

PSAprobabilité PSAprobabilité de cancer 0-2 ng/ml1 % 0-2 ng/ml1 % 2-4 ng/ml15 % 2-4 ng/ml15 % 4-10 ng/ml 25 % 4-10 ng/ml 25 % >10 ng/ml> 50 % >10 ng/ml> 50 % % FPSAprobabilité % FPSAprobabilité de cancer 0-10 %56 % %28 % %20 % %16 % > 25 %8 % Utilisation du PSA libre pour améliorer la spécificité Problèmes de standardisation, non recommandé en 1ère intention par l ’ANAES

PSA en dépistage (suite) 100 hommes > 50 ans : 10 auront un 100 hommes > 50 ans : 10 auront un PSA > 4ng/ml et subiront d ’autre tests (biopsies) à la fin de ces tests 3 apprendront qu ’ils ont un C. de la prostate 3 apprendront qu ’ils ont un C. de la prostate 7 apprendront qu ’ils n ’ont pas un C de la prostate 7 apprendront qu ’ils n ’ont pas un C de la prostate 90 auront un taux normal 90 auront un taux normal 1 ou 2 des ces 90 auront un C. de la prostate qui causera des symptômes (« faux négatif ») 1 ou 2 des ces 90 auront un C. de la prostate qui causera des symptômes (« faux négatif »)

Limites du PSA en « dépistage » Eastham JA, JAMA, 2003, 28,289, patients ayant participé à une étude prospective (dépistage cancer colique) 972 patients ayant participé à une étude prospective (dépistage cancer colique) 5 prélèvements annuels sur 4 an, âge moyen 62 ans 5 prélèvements annuels sur 4 an, âge moyen 62 ans dosage rétrospectif PSA et PSA libre dosage rétrospectif PSA et PSA libre selon les recommandations, une biopsie prostatique aurait été recommandée pour selon les recommandations, une biopsie prostatique aurait été recommandée pour 207 pts (21%) pour PSA > 4 ng/ml 207 pts (21%) pour PSA > 4 ng/ml 190 pts (20%) pour PSA > 4 et 4 et < 10ng/ml et rapport PSA libre/total < 0, pts (15%) pour croissance < 0,75ng/ml/an 145 pts (15%) pour croissance < 0,75ng/ml/an

Limites du PSA en « dépistage » Eastham JA, JAMA, 2003, 28,289, Suivi des patients présentant une anomalie du PSA Suivi des patients présentant une anomalie du PSA normalisation à un dosage ultérieur normalisation à un dosage ultérieur 44 % de ceux qui avaient un PSA >4ng/ml 44 % de ceux qui avaient un PSA >4ng/ml 53 % de ceux qui avaient un PSA total 53 % de ceux qui avaient un PSA total 10 ng/ml 10 ng/ml Message = ne pas se précipiter

Évolution de l ’incidence et de la mortalité du cancer de la prostate

Dépistage dans une population à risque Ex : Cancer médullaire de la thyroïde Ex : Cancer médullaire de la thyroïde 3 à 5 % des cancers de la thyroïde 3 à 5 % des cancers de la thyroïde 25 % de forme familiale autosomique dominante 25 % de forme familiale autosomique dominante Sécrétion de Calcitonine Sécrétion de Calcitonine Taux basal élevé dans formes évoluées Taux basal élevé dans formes évoluées Taux normal mais élévation anormale sous pentagastrine dans formes débutantes Taux normal mais élévation anormale sous pentagastrine dans formes débutantes Conséquences pronostiques : métastases à 10 ans Conséquences pronostiques : métastases à 10 ans 50 % si diagnostic sur nodule palpable 50 % si diagnostic sur nodule palpable 80 % si diagnostic sur métastase ganglionnaire 80 % si diagnostic sur métastase ganglionnaire Forme débutante :100 % de guérison avec chirurgie large Forme débutante :100 % de guérison avec chirurgie large Enquête familiale systématique devant un nouveau cas

Marqueurs biologiques des cancers Surveillance sous ou après traitement REPONSE A LA THERAPEUTIQUE REPONSE A LA THERAPEUTIQUE ACE cancer colique opéré ACE cancer colique opéré CA 125 cancer de l’ovaire CA 125 cancer de l’ovaire  HCG choriocarcinome testiculaire  HCG choriocarcinome testiculaire NSE CBPC NSE CBPC RECONNAISSANCE PRECOCE des Récidives ou Métastases RECONNAISSANCE PRECOCE des Récidives ou Métastases Mais incidence pronostique discutable Mais incidence pronostique discutable MODALITES PRATIQUES MODALITES PRATIQUES Choix du (des) marqueur s) : 1 seul suffit Choix du (des) marqueur s) : 1 seul suffit Rythme de surveillance : cf. ½ vie Rythme de surveillance : cf. ½ vie LIMITES LIMITES Rechutes sans positivation (faux négatifs) Rechutes sans positivation (faux négatifs) Présence de signes cliniques à la rechute Présence de signes cliniques à la rechute

Surveillance de l’efficacité du traitement C.testiculaire non séminomateux :  FP et  HCG Demi-vie de l’AFP = 5-6 jours Demi-vie de l’AFP = 5-6 jours Demi-vie « apparente » < 7 J sous chimiothérapie prédit la RC ( en situation métastatique) Demi-vie « apparente » < 7 J sous chimiothérapie prédit la RC ( en situation métastatique) Demi-vie de la  -HCG = h Demi-vie de la  -HCG = h normalisation à J22 après chimiothérapie normalisation à J22 après chimiothérapie ou J 22 / J 1 < 200 ou J 22 / J 1 < 200 prédisent la RC La seule surveillance de la cinétique peut justifier une adaptation thérapeutique La seule surveillance de la cinétique peut justifier une adaptation thérapeutique

Recommandations de l’ASCO pour l’utilisation des marqueurs Cancer du sein Le dosage du CA 15-3 n’est recommandé dans aucune des situations suivantes : Le dosage du CA 15-3 n’est recommandé dans aucune des situations suivantes : Dépistage Dépistage Diagnostic Diagnostic Évaluation du stade (staging) Évaluation du stade (staging) Surveillance Surveillance Évaluation de la réponse au traitement Évaluation de la réponse au traitement

REMARQUES sur le CA 15-3 dans le cancer du sein - le dosage de CA15.3 est inutile pour celles qui ne rechutent pas = 50 % qui ne rechutent pas = 50 % qui ont des signes cliniques à la rechute : 80 % x 50 % = 40 % qui ont des signes cliniques à la rechute : 80 % x 50 % = 40 % les faux négatifs : 33 % x 50 % =15 % les faux négatifs : 33 % x 50 % =15 % Bénéfice éventuel : 5 % = actuellement incurables Bénéfice éventuel : 5 % = actuellement incurables le dosage de CA15.3 est délétère pour les le dosage de CA15.3 est délétère pour les 8 % de faux positifs en rémission complète

CA 15-3: uses and limitation as a biomarker for breast cancer. Duffy MJDuffy MJ, Evoy D, McDermott EW. Clin Chim Acta Evoy DMcDermott EWClin Chim Acta. Duffy MJEvoy DMcDermott EWClin Chim Acta. “…expert panels disagree on the utility of regularly measuring CA 15-3 in the postoperative surveillance of asymptomatic women following a diagnosis of breast cancer….”

Recommandations de l’ASCO pour l’utilisation des marqueurs Cancer du colon Le dosage de l’ACE n’est pas recommandé pour le dépistage Le dosage de l’ACE n’est pas recommandé pour le dépistage Il peut être fait en préopératoire si il est susceptible de modifier la stratégie ultérieure Il peut être fait en préopératoire si il est susceptible de modifier la stratégie ultérieure Tous les 2-3 mois il peut-être fait si des métastasectomies hépatiques sont envisageables Tous les 2-3 mois il peut-être fait si des métastasectomies hépatiques sont envisageables Une évolution confirmée de l’ACE justifie des explorations complémentaires mais ne suffit pas à justifier un traitement Une évolution confirmée de l’ACE justifie des explorations complémentaires mais ne suffit pas à justifier un traitement Le dosage de l’ACE n’est pas recommandé pour suivre l’effet d’un traitement mais 2 dosages successifs en augmentation établissent une progression Le dosage de l’ACE n’est pas recommandé pour suivre l’effet d’un traitement mais 2 dosages successifs en augmentation établissent une progression L’ACE est le marqueur de choix des cancers colo-rectaux L’ACE est le marqueur de choix des cancers colo-rectaux Le C 19-9 n’est recommandé dans aucune situation pour les cancers colo-rectaux Le C 19-9 n’est recommandé dans aucune situation pour les cancers colo-rectaux

Marqueurs biologiques des cancers Faux positifs par pathologie non maligne ACE : rectocolite, maladie de Crohn, tabagisme ACE : rectocolite, maladie de Crohn, tabagisme AFP : hépatite virale, régénération hépatique AFP : hépatite virale, régénération hépatique CA 19-9 : pancréatite, fibrose pulmonaire CA 19-9 : pancréatite, fibrose pulmonaire CA 125 : ascite, épanchement pleural CA 125 : ascite, épanchement pleural

Règles d’utilisation des marqueurs biologiques en cancérologie A FAIRE 1er dosage avant tout traitement si valeur diagnostique ou pronostique 1er dosage avant tout traitement si valeur diagnostique ou pronostique Toujours vérifier un résultat positif par un 2 ème prélèvement Toujours vérifier un résultat positif par un 2 ème prélèvement Dosage dans le même labo ou au moins par la même technique Dosage dans le même labo ou au moins par la même technique Adapter le rythme des dosages au risque de récidives et au délai moyen d’apparition des récidives Adapter le rythme des dosages au risque de récidives et au délai moyen d’apparition des récidives Adapter à la demi-vie du marqueur (délai  3 demi-vies) Adapter à la demi-vie du marqueur (délai  3 demi-vies) Interpréter en fonction du contexte clinique et radiologique Interpréter en fonction du contexte clinique et radiologique

Règles d’utilisation des marqueurs biologiques en cancérologie à ne PAS faire Un dosage qui n’entraîne aucune conséquence diagnostique ou thérapeutique Un dosage qui n’entraîne aucune conséquence diagnostique ou thérapeutique Doser plus d’un marqueur si cela n’apporte pas d’information supplémentaire Doser plus d’un marqueur si cela n’apporte pas d’information supplémentaire Compter sur les marqueurs pour retrouver l ’origine d ’un cancer d ’origine inconnue (5-8% des cancers) Compter sur les marqueurs pour retrouver l ’origine d ’un cancer d ’origine inconnue (5-8% des cancers)

Principales affections néoplasiques avec marqueurs biologiques TumeursMarqueursSensibilitéIntérêt Poumons C. épidermoïde et adénocarcinome C à petites cellules ACE NSE : énolase neuro spécifique 45 % -Pronostic Diagnostic, surveillance Tumeur carcinoïde Chromogranine- Diagnostic, surveillance ChoriocarcinomeBHCG 100 % Diagnostic, surveillance ColonACE CA % 50 % PronosticSurveillance- RectumSCC- Valeur pronostique +/- EstomacACE 50 % - Foie (Hépatocarcinome) AFP 80 % Diagnostic, surveillance Myélome Ig Monoclonale ou Chaines légères ≈ 100 % Diagnostic, surveillance Neuroblastome VMA et/ou HVA 85 % Diagnostic, pronostic, surveillance

Principales affections néoplasiques avec marqueurs biologiques TumeursMarqueursSensibilitéIntérêt OvairesACE CA % 70 % Pronostic surveillance surveillance PancréasACE CA % 90 % -- ProstateACEPSA 30 % 92 % M + -DiagnosticSurveillance SeinACE CA % 78 % PronosticSurveillance Tumeurs germinales : Choriocarcinome Carcinome embryonnaire BHCGAFP 80 % DiagnosticPronosticSurveillance ThyroïdeAdénocarcinome Cancers médullaires ThyroglobulineThyro-calcitonine 100 % 80 % Surveillance Diagnostic, surveillance Col de l’utérus) SCCCYFRA-21-Surveillance