Les systèmes modulateurs diffus

Les systèmes neuromodulateurs diffus 1/ Les neurones dopaminergiques de la substance noire et de l ’aire tegmentale ventrale 2/ Les neurones sérotoninergiques des noyaux du raphé 3/ Les neurones noradrénergiques du locus coeruleus 4/ Les neurones cholinergiques du cerveau antérieur basal et du tronc cérébral

Systèmes modulateurs diffus Ils jouent un rôle essentiel dans le contrôle moteur, la mémoire, l ’humeur, la motivation et le métabolisme cérébral

Comment une seule et unique molécule (le neuromodulateur) peut-elle avoir une multitude d ’effets? Parce qu ’elle agit dans plusieurs sous-réseaux de neurones et qu ’elle dispose de récepteurs spécifiques sur plusieurs cibles. Selon les récepteurs activés ou inhibés, la molécule déclenche des effets différents

Systèmes modulateurs diffus Ces neurones ont des fonctions de régulation: ils modulent l ’activité de grandes populations de neurones (dans le cortex cérébral, le thalamus, la moelle épinière). Ils sont affectés par de nombreuses drogues psychotropes dont ils sont la cible.

Systèmes modulateurs diffus Chaque système est constitué d ’un petit nombre de neurones (quelques milliers) Les noyaux sont localisés dans le tronc. Chaque neurone est très « branché »: 1 axone en contact avec plus de 100 000 neurones postsynaptiques. Les neurotransmeteurs sont libérés dans l ’espace extracellulaire

The Diffuse Modulatory Systems In addition to the direct influences of the amygdala on the cortex, there are a number of indirect channels through which the effects of amygdala activation can impact on cortical processing. A number of different systems appear to contribute to arousal. Four of these are located in regions of the brain stem. One group makes acetylcholine, another noradrenaline, another dopamine and another serotonine. The axons of each of these cell groups terminate in widespread areas of the brain. In the presence of significant stimuli, the axon terminals release their neurotransmitters and « arouse » cortical cells making them especially receptive to incoming signals. Arousal is important in all mental functions. It contributes significantly to attention, perception, memory, emotion and problem solving. Without arousal, we fail to notice what is going on, we don ’t attend to the details.

Les neurones dopaminergiques Le circuit nigro-strié Le circuit méso-limbique Le circuit hypothalamo-hypophysaire

Voies dopaminergiques STRIATUM SUBSTANCE NOIRE Voie nigro-striée CORTEX PRÉFRONTAL GYRUS CINGULAIRE ACCUMBENS TUBERCULE OLFACTIF AIRE TEGMENTALE VENTRALE HYPOPHYSE HYPOTHALAMUS HIPPOCAMPE

Le noyau accumbens The amygdala has also projections to the accumbens, one of the basal ganglia. The amygdala and the accumbens are involved in the frontal-sub-cortical circuits. The accumbens is the region where dopamine increases following administration of alcohol cocaine, nicotine and opiates (p245) Pont d ’union entre le noyau caudé et le noyau putamen

Circuit méso-limbique ou méso-cortico-limbique circuit du « plaisir », de la récompense circuit, site d ’action des drogues circuit impliqué dans l ’induction et le traitement des psychoses

La voie dopaminergique mésocorticolimbique

L ’autostimulation

Circuit dopaminergique méso-cortico-limbique ou circuit de la récompense

Définition de la récompense : stimulus naturel important Exemples: 1/ :rapport sexuel, 2/ : consommation de nourriture par un animal privé de nourriture 3/ : mise en sécurité d ’un animal en danger Les drogues induisent une récompense fictive, comme un leurre, en l ’absence de récompense classique Science et vie, décembre 2001, p13

Les drogues Psychostimulants: cocaïne, amphétamine Opiacés: morphine, héroïne Nicotine Éthanol entraînent des réponses similaires malgré des modes d ’action variés: augmentation de dopamine dans le noyau accumbens

Motivation quantifiable chez la souris droguée L ’animal s ’injecte lui-même la substance dans la circulation veineuse en appuyant sur une pédale. Lorsque la substance a un potentiel addictif , le rat manifestera une préférence pour la pédale liée à son administration. Dans la plupart des cas, l ’acquisition du comportement d ’auto-administration par le rat prédit le potentiel addictif d ’une molécule chez l ’homme. L e point de rupture est l ’effort maximal qu ’un animal est prêt à conséder pour s ’auto-administrer de la drogue. Un singe est ainsi capable d ’appuyer 12800 fois sr un levier pour obtenir une seule dose de morphine. En revanche, il ne fait que 6400 fois pour une dose d ’alcool.

La sécrétion de dopamine à partir des terminales des neurones du VTA est augmentée par Les amphétamines La cocaine Les opiacés Le cannabis L ’alcool La nicotine

Dopamine et dépendance

Sites d ’action des drogues Neurone méso-limbique qui s ’étend de l ’aire tegmentale ventrale (VTA) à l ’accumbens Clinical Neuroanatomy, p289

Drogues et dépendance La cocaine bloque le transporteur de recapture de la dopamine. L ’amphétamine et la métamphétamine (speed) bloquent la recapture de dopamine dans les vésicules synaptiques et stimulent la sécrétion de dopamine. L ’ecstasy (MDMA), autre dérivé de l ’amphétamine augmente la libération de dopamine dans l ’accumbens

Drogues et dépendance Le cannabis et les cannabinoïdes activent des récepteurs spécifiques sur les terminales dopaminergiques La nicotine s ’attache à des récepteurs excitateurs spécifiques sur les corps cellulaires des neurones dopaminergiques du VTA

Drogues et dépendance Les opioïdes (morphine et dihydromorphine ou héroine) activent des récepteurs inhibiteurs spécifiques sur les soma d ’interneurones GABAergiques L ’alcool interfère avec l ’activité GABAergique en se liant à des récepteurs GABAergiques postsynaptiques Clinical Neuroanatomy, p289

Circuit dopaminergique méso-limbique, méso-corticale La stimulation chronique de ce système aboutit à une réponse homéostatique: le système est « downregulated »; le système adapte son activité et fonctionne de façon anormalement basse et il faut de plus en plus de drogues pour obtenir l ’effet désiré. Cette réponse adaptative se traduit par un phénomène de tolérance. Si on stoppe la drogue chez les animaux « drogués », on constate une diminution de secrétion de dopamine dans l ’accumbens et par conséquent le syndrome de sevrage qui accompagne l ’arrêt de la drogue est accompagné par un puissant phénomène de manque pour la drogue

Le noyau accumbens The amygdala has also projections to the accumbens, one of the basal ganglia. The amygdala and the accumbens are involved in the frontal-sub-cortical circuits. The accumbens is the region where dopamine increases following administration of alcohol cocaine, nicotine and opiates (p245) Pont d ’union entre le noyau caudé et le noyau putamen

Augmentation des récepteurs D3 dans le noyau d ’un sujet cocaïnomane décédé d ’une overdose Sujet normal

Effet des opiacés sur les neurones dopaminergiques du VTA L’usage des opiacés diminue la taille des neurones

Neurobiology of mental illness Fig. 47.1

HYPOTHESE DOPAMINERGIQUE DE LA SCHIZOPHRENIE

Psychotic symptoms indistinguishable, from the characteristic symptoms found in schizophrenia, can be induced by the use of dopaminergic agents such as Amphetamines Bromocriptine Cocaine L-dopa

Hypothèse dopaminergique de la schizophrénie Induction de psychoses en augmentant la transmission dopaminergique Traitement des psychoses en bloquant les récepteurs D2 Le blocage des récepteurs dopaminergiques améliorent la schizophrénie dans 1/3 à 1/2 des cas

Les neurones sérotoninergiques des noyaux du raphé

Voies sérotoninergiques

Neurones à sérotonine dans un noyau du raphé

Récepteurs 5HT1A, 5HT1B et 5HT2A chez le rat

Récepteurs 5-HT2A chez l ’homme

Médicaments agissant sur le système sérotoninergique Des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine soulagent la dépression. Des inhibiteurs de l ’enzyme monoamine oxydase qui dégrade la sérotonine dans la fente synaptique augmentent la concentration de la sérotonine et ont un effet antidépresseur Un antagoniste inhibe le récepteur sur lequel il se fixe (-) Un agoniste stimule le récepteur sur lequel il se fixe (+)

Fibres sérotoninergiques corticales avant et après (10 mois) une prise unique de MDMA (ecstasy) The Journal of Neuroscience, 1995, p5481 Fibres à sérotonine avant et après ecstasy dans le cortex du rat (52 semaines) Dose habituelle: 1,6 à 2,4 mg/kg, J of Neuroscience, 1995

Effet de la MDMA sur le transporteur de la sérotonine Science 27 septembre 2002 Chez le babouin 15 jours après une prise

Serotonine avant et après MDMA (18 mois) Marquage par le citalopram-H3 chez le sing (18 mois) The Journal of Neuroscience, 1995, p5481 e

Effet de la MDMA sur le transporteur de la dopamine Science, 27 septembre 2002 Chez le babouin, 15 jours après une seule prise

Ecstasy Le fait que l ’on observe des altérations sur des très longues périodes (supérieures à 18 mois) soulève la possibilité de voir apparaître des maladies dégénératives (Parkinson, Alzheimer, etc.) chez des consommateurs réguliers d ’ecstasy Extrait de "la dangerosité des drogues » Rapport au secrétariat d ’État à la Santé B. Roques, 1999

Les neurones noradrénergiques du locus coeruleus

Voies noradrénergiques

Le locus coeruleus au niveau de la protubérance

Le locus coeruleus Maladie de Parkinson: locus coeruleus dépigmenté Normal

LOCUS COERULEUS Contribue à un éveil général du cerveau face à des événements marquants Augmente la sensibilité du cerveau à ce qui se passe dans l ’environnement en accélérant le traitement de l ’information.

NORADRENALINE 1 neurone 250 000 synapses 1 neurone peut se projeter à la fois sur le cortex cérébral et sur le cervelet ATTENTION EVEIL APPRENTISSAGE MEMOIRE DOULEUR ANXIETE HUMEUR

Mode d ’action des antidépresseurs Hypothèse monoaminergique de la dépression riboxétine

Les neurones cholinergiques

Voies cholinergiques Noyau basal de Meynert: innervation cholinergique du néocortex Noyaux du septum médian de l ’hippocampe

L ’innervation cholinergique du cortex

ACETYLCHOLINE Régulation de l ’excitabilité du cerveau en général durant l ’éveil cortical et les cycles veille-sommeil. Apprentissage et mémorisation Les cellules cholinergiques sont les premières à disparaître dans la Maladie d ’Alzheimer

Modulation des boucles cortico-sous-corticales (frontostriatales) par les systèmes modulateurs ascendants