Incidence des cancers dans les familles d’enfants atteints d’Ataxie-Télangiectasie Julie Lecarpentier, Eve Cavaciuti, CoF-AT GGC collaborateurs, Janet Hall, Dominique Stoppa-Lyonnet, Nadine Andrieu Equipe “Epidémiologie génétique des cancers” Unité U900 – Institut Curie 8èmes Assises de Génétique Humaine et Médicale

L’ Ataxie-Télangiectasie (A-T) est une maladie génétique récessive de l’enfant (1 naissance sur – ) caractérisée par une ataxie cérébelleuse dégénérative, des télangiectasies cutanées ou muqueuses, un déficit immunitaire et un risque augmenté de cancer (Louis Bar, 1941). En 1987 Swift et al., montre que les femmes apparentées à un enfant atteint d’ A-T ont un risque augmenté de développer un Cancer du Sein (CS) comparé à la population générale. En 1995, le gène ATM est identifié (ATM pour Ataxia-Telangiectasia Mutated) (Savitsky et al. Hum Mol Genet) 03/02/2016 Introduction 2

Les études familiales rétrospectives menées en Europe et aux Etats-Unis: – ont confirmé le rôle du gène ATM dans le risque de développer un CS – ont suggéré son implication dans les cancers de l'estomac, du pancréas, de la vessie et de l'ovaire, dès 1976 (Swift et al. 1976, 1991), mais les études ultérieures ont été peu concluantes et controversées (Thompson et al. 2005, Geoffroy-Perez et al. 2001, Olsen et al. 2001). En 1999, une première étude française sur 1423 apparentés de 34 familles met en évidence une association entre ATM et le CS (Janin et al. 1999) mais pas avec d’autres cancers (Geoffroy-Perez et al. 2001). 17 ans plus tard, 106 familles sont incluses dans l’étude CoF-AT, 5950 apparentés:  puissance statistique augmentée ! Introduction

Méthodes Les mutations ATM ont été identifiées par le service de Génétique de l’Institut Curie (dir. Dominique Stoppa-Lyonnet) Les probabilités d’être porteur d’une mutation dans ATM ont été estimées avec Mendel (Lange et al ) et corrigées pour prendre en compte le biais de survie (Olsen et al. 2005, d’Almeida et al. 2005) Risque Relatif (RR) estimé par SIR (Standardized incidence ratio) SIR=O/A avec O=nbre de cas observés A=nbre de cas attendus, calculé à partir des incidences estimées France entière (Binder-Foucard, Risque relatif pondéré (RR pond ) sur la probabilité a priori d’être porteur d’une mutation ATM estimé par les SIR pondérés (SIR pond ) (Thompson and Easton, 2002) Intervalles de confiance (IC) à 95% + Tests ~ loi de poisson (Thompson and Easton, 2002; Breslow and Day, 1987) 03/02/2016

Résultats Femmes et hommes apparentés à un enfant A-T en fonction de leur probabilité d’être hétérozygote ATM 03/02/2016

Résultats Femmes et hommes apparentés à un enfant A-T en fonction de leur probabilité d’être hétérozygote ATM 03/02/2016

Résultats Femmes et hommes apparentés à un enfant A-T en fonction de leur probabilité d’être hétérozygote ATM 03/02/2016

Résultats Femmes et hommes apparentés à un enfant A-T en fonction de leur probabilité d’être hétérozygote ATM 03/02/2016

Résultats Femmes et hommes apparentés à un enfant A-T en fonction de leur probabilité d’être hétérozygote ATM 03/02/2016

Résultats HOMMES apparentées à un enfant A-T 03/02/2016

Résultats HOMMES apparentées à un enfant A-T 03/02/2016

Résultats HOMMES apparentées à un enfant A-T 03/02/2016

Résultats HOMMES apparentées à un enfant A-T 03/02/2016

Résultats FEMMES apparentées à un enfant A-T 03/02/2016

Résultats FEMMES apparentées à un enfant A-T 03/02/2016

Résultats FEMMES apparentées à un enfant A-T 03/02/2016

Résultats FEMMES apparentées à un enfant A-T 03/02/2016

Variation du risque de Cancer du Sein Résultats FEMMES apparentées à un enfant A-T 03/02/2016

Variation du risque de Cancer du Sein Résultats FEMMES apparentées à un enfant A-T 03/02/2016

Variation du risque de Cancer du Sein Résultats FEMMES apparentées à un enfant A-T 03/02/2016

Variation du risque de Cancer du Sein Résultats FEMMES apparentées à un enfant A-T 03/02/2016

Risques relatifs de cancer dans les familles d’enfants AT dans la littérature  Tous cancers: Swift 1991 (USA): 2,4 (1,5-4,0) Thompson 2005 (UK):1,2 (1,0-1,5) Olsen 2005 (Scandinavie):1,3 (1,1-1,4) Geoffroy-Perez 2001 (France):1,0 (0,8-1,2) Lecarpentier 2016 (France):1,1 (0,9-1,3)  Leucémie et Lymphome: Swift 1991 (USA): 1,0 (0,1-11) Thompson 2005 (UK):2,8 (0,9-8,5) Olsen 2005 (Scadinavie):1,1 (0,6-1,8) Geoffroy-Perez 2001 (France):1,8 (1,3-2,4) Lecarpentier 2016 (France):1,8 (0,9-3,8)  Pancréas: Swift 1991 (USA): 6,6 (0,4-117) Thompson 2005 (UK):1,5 (0,6-4,1) Olsen 2005 (Scadinavie): - Geoffroy-Perez 2001 (France):2,7 (0,9-6,3) Lecarpentier 2016 (France):4,9 (3,0-7,6) 03/02/2016

Risques relatifs de cancer dans les familles d’enfants AT dans la littérature  Tous cancers: Swift 1991 (USA): 2,4 (1,5-4,0) Thompson 2005 (UK):1,2 (1,0-1,5) Olsen 2005 (Scandinavie):1,3 (1,1-1,4) Geoffroy-Perez 2001 (France):1,0 (0,8-1,2) Lecarpentier 2016 (France):1,1 (0,9-1,3)  Leucémie et Lymphome: Swift 1991 (USA): 1,0 (0,1-11) Thompson 2005 (UK):2,8 (0,9-8,5) Olsen 2005 (Scadinavie):1,1 (0,6-1,8) Geoffroy-Perez 2001 (France):1,8 (1,3-2,4) Lecarpentier 2016 (France):1,8 (0,9-3,8)  Pancréas: Swift 1991 (USA): 6,6 (0,4-117) Thompson 2005 (UK):1,5 (0,6-4,1) Olsen 2005 (Scadinavie): - Geoffroy-Perez 2001 (France):2,7 (0,9-6,3) Lecarpentier 2016 (France):4,9 (3,0-7,6) 03/02/2016

Risques relatifs de cancer dans les familles d’enfants AT dans la littérature  Tous cancers: Swift 1991 (USA): 2,4 (1,5-4,0) Thompson 2005 (UK):1,2 (1,0-1,5) Olsen 2005 (Scandinavie):1,3 (1,1-1,4) Geoffroy-Perez 2001 (France):1,0 (0,8-1,2) Lecarpentier 2016 (France):1,1 (0,9-1,3)  Leucémie et Lymphome: Swift 1991 (USA): 1,0 (0,1-11) Thompson 2005 (UK):2,8 (0,9-8,5) Olsen 2005 (Scadinavie):1,1 (0,6-1,8) Geoffroy-Perez 2001 (France):1,8 (1,3-2,4) Lecarpentier 2016 (France):1,8 (0,9-3,8)  Pancréas: Swift 1991 (USA): 6,6 (0,4-117) Thompson 2005 (UK):1,5 (0,6-4,1) Olsen 2005 (Scadinavie): - Geoffroy-Perez 2001 (France):2,7 (0,9-6,3) Lecarpentier 2016 (France):4,9 (3,0-7,6) 03/02/2016

Pas d’hétérogénéité Risques relatifs de cancer dans les familles d’enfants AT dans la littérature  Tous cancers: Swift 1991 (USA): 2,4 (1,5-4,0) Thompson 2005 (UK):1,2 (1,0-1,5) Olsen 2005 (Scandinavie):1,3 (1,1-1,4) Geoffroy-Perez 2001 (France):1,0 (0,8-1,2) Lecarpentier 2016 (France):1,1 (0,9-1,3)  Leucémie et Lymphome: Swift 1991 (USA): 1,0 (0,1-11) Thompson 2005 (UK):2,8 (0,9-8,5) Olsen 2005 (Scadinavie):1,1 (0,6-1,8) Geoffroy-Perez 2001 (France):1,8 (1,3-2,4) Lecarpentier 2016 (France):1,8 (0,9-3,8)  Pancréas: Swift 1991 (USA): 6,6 (0,4-117) Thompson 2005 (UK):1,5 (0,6-4,1) Olsen 2005 (Scadinavie): - Geoffroy-Perez 2001 (France):2,7 (0,9-6,3) Lecarpentier 2016 (France):4,9 (3,0-7,6) 03/02/2016

Risques relatifs de cancer dans les familles d’enfants AT dans la littérature  Tous cancers: Swift 1991 (USA): 2,4 (1,5-4,0) Thompson 2005 (UK):1,2 (1,0-1,5) Olsen 2005 (Scandinavie):1,3 (1,1-1,4) Geoffroy-Perez 2001 (France):1,0 (0,8-1,2) Lecarpentier 2016 (France):1,1 (0,9-1,3)  Leucémie et Lymphome: Swift 1991 (USA): 1,0 (0,1-11) Thompson 2005 (UK):2,8 (0,9-8,5) Olsen 2005 (Scadinavie):1,1 (0,6-1,8) Geoffroy-Perez 2001 (France):1,8 (1,3-2,4) Lecarpentier 2016 (France):1,8 (0,9-3,8)  Pancréas: Swift 1991 (USA): 6,6 (0,4-117) Thompson 2005 (UK):1,5 (0,6-4,1) Olsen 2005 (Scadinavie): - Geoffroy-Perez 2001 (France):2,7 (0,9-6,3) Lecarpentier 2016 (France):4,9 (3,0-7,6) 03/02/2016

Pas d’hétérogénéité Risques relatifs de cancer dans les familles d’enfants AT dans la littérature  Tous cancers: Swift 1991 (USA): 2,4 (1,5-4,0) Thompson 2005 (UK):1,2 (1,0-1,5) Olsen 2005 (Scandinavie):1,3 (1,1-1,4) Geoffroy-Perez 2001 (France):1,0 (0,8-1,2) Lecarpentier 2016 (France):1,1 (0,9-1,3)  Leucémie et Lymphome: Swift 1991 (USA): 1,0 (0,1-11) Thompson 2005 (UK):2,8 (0,9-8,5) Olsen 2005 (Scadinavie):1,1 (0,6-1,8) Geoffroy-Perez 2001 (France):1,8 (1,3-2,4) Lecarpentier 2016 (France):1,8 (0,9-3,8)  Pancréas: Swift 1991 (USA): 6,6 (0,4-117) Thompson 2005 (UK):1,5 (0,6-4,1) Olsen 2005 (Scadinavie): - Geoffroy-Perez 2001 (France):2,7 (0,9-6,3) Lecarpentier 2016 (France):4,9 (3,0-7,6) 03/02/2016

Mieux diagnostiqué en 15 ans? 80 à 85% des diagnostics avec métastases  sous estimation? (Stathis et al. 2014, Wolfgang et al. 2013) Risques relatifs de cancer dans les familles d’enfants AT dans la littérature  Tous cancers: Swift 1991 (USA): 2,4 (1,5-4,0) Thompson 2005 (UK):1,2 (1,0-1,5) Olsen 2005 (Scandinavie):1,3 (1,1-1,4) Geoffroy-Perez 2001 (France):1,0 (0,8-1,2) Lecarpentier 2016 (France):1,1 (0,9-1,3)  Leucémie et Lymphome: Swift 1991 (USA): 1,0 (0,1-11) Thompson 2005 (UK):2,8 (0,9-8,5) Olsen 2005 (Scadinavie):1,1 (0,6-1,8) Geoffroy-Perez 2001 (France):1,8 (1,3-2,4) Lecarpentier 2016 (France):1,8 (0,9-3,8)  Pancréas: Swift 1991 (USA): 6,6 (0,4-117) Thompson 2005 (UK):1,5 (0,6-4,1) Olsen 2005 (Scadinavie): - Geoffroy-Perez 2001 (France):2,7 (0,9-6,3) Lecarpentier 2016 (France):4,9 (3,0-7,6) 03/02/2016

Risque de cancer du pancréas et ATM 03/02/ : ATM identifié par NGS dans 6 familles sur 168 présentant plusieurs cas (soit 2,4%) Exclusion des 2 familles avec >2 cas de pancréas (lecarpentier et al.) : SIR pond =3,8 (2,2-6,3) Roberts NJ et al. Cancer Discovery 2011

2015 : GWAS sur cas de cancer gastric (population européenne) et témoins: Association entre cancer du pancréas et perte de fonction de ATM (p.Gln852, p.Ser644 and p.Tyr103) OR = 3.81 Helgason H et al. Nature Genetics : ATM identifié par NGS dans 6 familles sur 168 présentant plusieurs cas (soit 2,4%) Exclusion des 2 familles avec >2 cas de pancréas (lecarpentier et al.) : SIR pond =3,8 (2,2-6,3) Roberts NJ et al. Cancer Discovery 2011 Risque de cancer du pancréas et ATM 03/02/2016

Risque absolu de Cancer du Pancréas parmi les 106 familles d’enfants AT Femme hétérozygotes ATM Homme hétérozygotes ATM Population générale, Homme, Femme 03/02/2016

Femme hétérozygotes ATM Homme hétérozygotes ATM Population générale, Homme, Femme 0,9% 1,7% 2,5% 4,6% 5,3% 8,7% Risque absolu de Cancer du Pancréas parmi les 106 familles d’enfants AT 03/02/2016

RR de cancer du sein dans les familles d’enfants AT dans la littérature 1: 55 ans2: 50 ans3 : 45 ans 03/02/2016

1: 55 ans2: 50 ans3 : 45 ans RR de cancer du sein dans les familles d’enfants AT dans la littérature 03/02/2016

1: 55 ans2: 50 ans3 : 45 ans RR de cancer du sein dans les familles d’enfants AT dans la littérature 03/02/2016

1: 55 ans2: 50 ans3 : 45 ans  Risques relatifs similaires RR de cancer du sein dans les familles d’enfants AT dans la littérature 03/02/2016

Risque absolu de Cancer du sein parmi les 106 familles d’enfants AT Mères Hétérozygotes ATM Population générale 03/02/2016

Mères Hétérozygotes ATM Population générale Risque absolu de Cancer du sein parmi les 106 familles d’enfants AT 03/02/2016

Conclusions Risque de Cancer du Pancréas multiplié par 5 associé au gène ATM dans les familles d’enfants AT 03/02/2016

Conclusions Risque de Cancer du Pancréas multiplié par 5 associé au gène ATM dans les familles d’enfants AT Un risque de Cancer du Sein confirmé, multiplié par 2 – Cependant dans les familles à risque élevé de CS: ATM identifié depuis 1998 (Chenevix-Trench et al. 2002, Stankovic et al. 1998) Plus récemment ATM identifié grâce aux panels de gènes dans 0,7% à 2% des familles testées (e.g. Tung et al. Cancer 2015, Castera et al. Eur J Hum Genet 2014, Kurian et al. JCO 2014…) 03/02/2016

Conclusions Risque de Cancer du Pancréas multiplié par 5 associé au gène ATM dans les familles d’enfants AT Confirme un risque de Cancer du Sein multiplié par 2 – Cependant dans les familles à risque élevé de CS: ATM identifié depuis 1998 (Chenevix-Trench et al. 2002, Stankovic et al. 1998) Plus récemment ATM identifié grâce aux panels de gènes dans 0,7% à 2% des familles testées (e.g. Tung et al. Cancer 2015, Castera et al. Eur J Hum Genet 2014, Kurian et al. JCO 2014…) Comme pour BRCA1/2, hétérogénéité du risque de Cancer ?? 03/02/2016

Remerciements Financeurs  INSERM, Ministère de la Recherche  ITMO Santé Publique  Ligue Nationale Contre le Cancer  Comité Ligue de Paris  Fondation ARC  Fondation de France  EDF  MGEN Union  DOREMI network of excellence  Institut National du Cancer  SiRIC Curie Collaborateurs  Equipe « Epidémiologie Génétique des Cancers » U900, Institut Curie, Paris  Centre de Recherche en Cancérologie, Lyon Janet Hall, Inserm, UMR 1052  Service de Génétique, Institut Curie, Paris.  CoF-AT - Groupe Génétique et Cancer I Coupier, A Combès, H Zattara, M Longy, B Buecher, K Dahan, B Gilbert-Dussardier, L Faivre, C Adenis, D Leroux, X Tchiknavorian, C Lasset, G Lesca, L Gladieff, A Lortholary, JP Fricker, M Frenay, JO Bay, P Vennin, N Janin, P Berthet. Eve Cavacuiti Marie-Gabrielle Dondon Martine Labbé Dorothée Le Gal Julie Lecarpentier Juana Beauvallet Fabienne Lesueur Noura Mebirouk Anne-Laure Renault Catherine Dubois d’Enghein Anthony Laugé Dominique Stoppa-Lyonnet Autres Acteurs  Les familles d’enfant A-T  APRAT, ATEurope  Orphanet, CEREDIH  Médecins généralistes et spécialistes  Josué FEINGOLD (expertises et conseils)

Financeurs  INSERM, Ministère de la Recherche  ITMO Santé Publique  Ligue Nationale Contre le Cancer  Comité Ligue de Paris  Fondation ARC  Fondation de France  EDF  MGEN Union  DOREMI network of excellence  Institut National du Cancer  SiRIC Curie Collaborateurs  Equipe « Epidémiologie Génétique des Cancers » U900, Institut Curie, Paris  Centre de Recherche en Cancérologie, Lyon Janet Hall, Inserm, UMR 1052  Service de Génétique, Institut Curie, Paris.  CoF-AT - Groupe Génétique et Cancer I Coupier, A Combès, H Zattara, M Longy, B Buecher, K Dahan, B Gilbert-Dussardier, L Faivre, C Adenis, D Leroux, X Tchiknavorian, C Lasset, G Lesca, L Gladieff, A Lortholary, JP Fricker, M Frenay, JO Bay, P Vennin, N Janin, P Berthet. Eve Cavacuiti Marie-Gabrielle Dondon Martine Labbé Dorothée Le Gal Julie Lecarpentier Juana Beauvallet Fabienne Lesueur Noura Mebirouk Anne-Laure Renault Catherine Dubois d’Enghein Anthony Laugé Dominique Stoppa-Lyonnet Autres Acteurs  Les familles d’enfant A-T  APRAT, ATEurope  Orphanet, CEREDIH  Médecins généralistes et spécialistes  Josué FEINGOLD (expertises et conseils) #2704 : Caractérisation histologique et moléculaire des tumeurs du sein de femmes porteuses d’une mutation constitutionnelle dans le gène ATM. (Anne-Laure Renault et al.) Remerciements