8èmes assises de génétique humaine et médicale, vendredi 5 février 2016 Spectre clinique et génétique des anomalies du corps calleux (ACC) chez le foetus Caroline Alby Tania Attié-Bitach Hôpital Necker-Enfants Malades Institut Imagine Inserm U1163 Embryology and genetics of congenital malformation

Introduction Définition Commissure Aires corticales homologues MAMMIFÈRES PLACENTAIRES Commissure 200 millions d’axones Aires corticales homologues STRUCTURE CC est une parmi plusieurs routes axonales qui permettent une communication entre le cerveau gauche et le cerveau droit. Ces autoroutes sont appelées commissures. Sur le plan de l’évolution, le CC est apparu le plu tardivement puisque specifique des mammifères placentaires et la communication se fait entre les aires corticales homologues. Par ex, l’aire frontale gauche de Brodman communique avec son homologue à droite. Mybrainnotes.com www.anatomie-humaine.com Rostrum Genu Corps Splenium Scienceoveracuppa.com

Introduction Développement du corps calleux Neurulation primaire Développement du prosencéphale Prolifération neuronale Migration neuronale Myelinisation 3 sem > 6 mois Spécification des neurones calleux Guidance axonale Edwards, Brain, 2014 Sa mise en place nécessite un développement cprrect du pôle céphalique, impliuant de nombreuses voies de signalisation. Corpus callosum in human is the largest commissure connecting the two homologous cortical hemispheres, ade of 200 millions of axons, each forming homotopic and heterotopic connections, often between distant regions of the cerebral cortex .The corpus callosum (CC) is unique to placental mammals and comprised of approximately ∼190 million axons that connect the left and right hemispheres. The most parsimonious explanation for callosal evolution is that it arose to facilitate long-distance integration within large brains The corpus callosum develops early in embryos, as soon as 6 weeks of gestation, with a tight interaction between neurons and glia (Moldrich et al., 2010). Pioneer axons from the cingular cortex find their way through the midline and become the tract that is necessary for later axons to find their way to the opposite hemisphere (Rash and Richards, 2001). Figure 2: Corpus callosum formation. The first requirement is the fusion of the telencephalic midline. The pioneers of the corpus callosum originate from the cingulate cortex and reach the midline at 10 weeks in human (E14-E15) (a). Axons from the neocortex then grow along the pathway defined by the pioneers, expanding the corpus callosum by E17. On arrival of callosal axons at the midline, midline guidepost cell populations (midline zipper glia, glial wedge, indusium griseum, and the subcallosal sling) and the extracellular cues that they secrete allow the crossing of these axons across the midline (b), between 10 and 20weeks in human Les commissures sont des tractus de fibres qui traversent la ligne médiane et mettent en communication des structures droites et gauches. Au niveau télencéphalique, les premières fibres commissurales passent juste devant le troisième ventricule, au niveau de la lame terminale; elles correspondent à la partie rostrale de la future commissure blanche antérieure, dont les axones proviennent des noyaux olfactifs antérieurs et rejoignent le bulbe olfactif contralatéral. Puis des faisceaux plus importants forment d’abord le bras postérieur de la commissure blanche antérieure, située en avant des trous de Monro, qui met en communication les lobes temporaux, puis le corps calleux, la plus importante des commissures interhémisphériques, qui apparaît à la 10ième semaine et qui met en communication les autres lobes cérébraux. Il existe aussi une commissure interhippocampique et une commissure postérieure. Grâce aux commissures (corps calleux, septum lucidum et commissures blanches), les hémisphères cérébraux établissent entre eux des communications à plusieurs niveaux. Le corps calleux est la commissure télencéphalique la plus importante. Ses fibres traversent le toit du diencéphale au niveau de la lamina terminalis entre les 10e et 20e semaines. Donahoo and Richards 2009 Donahoo and Richards 2009

Anomalies du corps calleux (ACC) Introduction Anomalies du corps calleux (ACC) Malformation cérébrale la plus fréquente : 1/4000 nouveau-nés Sporadiques 95% Causes hétérogènes Environnement 5% Chromosomiques 15-20 % Géniques 40% 400 syndromes dans OMIM Un défaut quelconque dans une de ces étapes du développement mène à une anomalie de cette structure. Mybrainnotes.com www.anatomie-humaine.com Mangione et al.,2011, Ultrasound NCBI Skip to main content Skip to navigation Resources How To About NCBI Accesskeys Sign in to NCBI PubMed US National Library of Medicine National Institutes of Health Search database Search term Advanced Help Result Filters Abstract Send to: J Autism Dev Disord. 2015 Oct;45(10):3107-14. doi: 10.1007/s10803-015-2468-8. Corpus Callosum Area and Brain Volume in Autism Spectrum Disorder: Quantitative Analysis of Structural MRI from the ABIDE Database. Kucharsky Hiess R1, Alter R1, Sojoudi S1, Ardekani BA2, Kuzniecky R1, Pardoe HR3. Author information Reduced corpus callosum area and increased brain volume are two commonly reported findings in autism spectrum disorder (ASD). We investigated these two correlates in ASD and healthy controls using T1-weighted MRI scans from the Autism Brain Imaging Data Exchange (ABIDE). Automated methods were used to segment the corpus callosum and intracranial region. No difference in the corpus callosum area was found between ASD participants and healthy controls (ASD 598.53 ± 109 mm(2); control 596.82 ± 102 mm(2); p = 0.76). The ASD participants had increased intracranial volume (ASD 1,508,596 ± 170,505 mm(3); control 1,482,732 ± 150,873.5 mm(3); p = 0.042). No evidence was found for overall ASD differences in the corpus callosum subregions. Hanna et al., 2011

Introduction ACC Détection: échographie du 2ème trimestre (22 SA) ACC associées  mauvais pronostic (DI, épilepsie…) ACC isolées  pronostic incertain Histoire familiale Bilan infectieux IRM (30 SA) 1ère cause d’IMG pour anomalies cérébrales à T3 Moutard et al, 2003; Moutard et al 2012; Sotiriadis et al 2012

Projet Etude rétrospective foetale Necker 2000-2014 N = 138 PHRC ACCREM Pitié-Salpêtrière 2009-2014 N = 160 Foetopathologie, Neuropathologie Devenir neurodéveloppemental Clinique validée Caryotype, CGH, Puces SNP NGS Panels: callosome ciliome Exome

Projet Etude rétrospective foetale Necker 2000-2014 N = 138 PHRC ACCREM Pitié-Salpêtrière 2009-2014 N = 160 Foetopathologie, Neuropathologie Devenir neurodéveloppemental Clinique validée Caryotype, CGH, Puces SNP NGS Panels: callosome ciliome Exome

Plateforme Illumina, HiSeq NGS: panels et exome NGS Callosome 423 gènes Ciliome 1221 gènes Exome >20 000 gènes Panels: callosome ciliome Exome Gènes connus Gènes candidats OMIM LMDB PubMed Agilent SureSelect TM Plateforme Illumina, HiSeq Ligne médiane Prolifération Migration Spécification neuronale Guidance axonale 312 connus 111 candidats Couverture 200X 99.5% bases >30X

Foetus: résultats (1) Classification neuropathologique Dr F. Razavi Etude rétrospective foetale, Necker 2000-2014 N =138 Foetopathologie, Neuropathologie Classification neuropathologique Dr F. Razavi Décussation Anomalies corticales Guidance axonale Migration neuronale Prolifération neuronale Dysmorphies Hypoplasies 60% des MCC dites isolées ne le sont pas après autopsie Agénésies

de développement cortical Foetus: résultats Clinique confirmée 12 anomalies de développement cortical

Foetus: résultats Chromosomique 10 hypoplasies CGH Messages sur la dia: hypoplasies; tous associés sauf un CGH

380 kb deletion from exon 5 to 19 htz Foetus: résultats NGS 3 ACC isolées imagerie II AMPD2 PCH9 c.682G>T,p.Glu228* hmz récessive KIAA1279 Goldberg-Schprinzen deletion exons 2 and 3 hmz KIF11 MCLMR c.157C>T,p.Arg53* htz de novo IV TUBB3 Tubulinopathie c.817C>T,p.Leu273Phe htz TUBA1A c.5G>A,p.Arg2His htz I ARID1A Coffin Siris c.2733-2A>C htz ARID1B c.4784_4785del,p.Phe1595Serfs*27 htz 380 kb deletion from exon 5 to 19 htz ZBTB20 Primrose c.1906T>C,p.Cys636Arg htz PDHA1 Leigh c.934_940del,p.Ser312Valfs*12 htz c.910C>T,p.Arg304* KAT6B Génito-patellaire c.3788_3789del,p.Lys1263Argfs*7 GPSM2 Chudley Mac Cullough c.453_454dup,p.Tyr152Cysfs*17 hmz en cours 3 cas seront illustrés tout à l’heure 8 défauts de décussation Poster #3304

Etude rétrospective foetale, Foetopathologie, Neuropathologie Foetus: résultats (2) Etude rétrospective foetale, Necker 2000-2014 N =138 Restriction phénotypique Coffin Siris hirsutisme Primrose surdité, macrocéphalie Génitopatellaire patella Chudley Mac Cullough surdité Goldberg-Schprintzen Hirschsprung Foetopathologie, Neuropathologie ARID1B de novo c.4784_4785del,, p.Phe1595Serfs*27 ACC complète isolée J. Martinovic Clinique validée Chromosomique NGS N= 21 N= 22 N= 15 Alby et al., BDRA, 2015 42% diagnostics Hypoplasie P3 Hirsutisme Architecture Prévalence d’un syndrome 3 cas de syndrome de Coffin-Siris (2 ARID1B, 1 ARID1A) Phénocopie du Bickers-Adams 2 cas de déficit en PDHA1 9% Corrélations phénotype-génotype

Signes d’apparition postnatale Conclusion Nouveau gène: KIAA0586 Conclusion: Phénotype extrême Phénotype incomplet Signes d’apparition postnatale Létal Viable IMG Fœtus Enfant SRP/Hydrolethalus Sévérité 1/ Identification de causes d’ACC associées 2/ Nouvelles corrélations neuropathologie-imagerie 4/ Apport indiscutable de CGH et NGS 3/ Accès au tissu  compréhension physiopathologie 5/ Pronostic neurologique: cohorte post natale Jeune/Joubert Alby, AJHG, 2015 Session flash CF19#3117 04/02/2016 Dr S. Thomas

INSERM U-1163 S. Thomas K. Piquand L. Boutaud L. Mouthon C. Huber N. Bahi-Buisson N. El Khartoufi A. Ichkou A. Munnich S. Saunier L. Colleaux M. Nizon F. Clerget-Darpoux M. Rio V. Cormier-Daire J. Amiel S. Lyonnet M. Vekemans T. Attié-Bitach Foetopathologistes B. Bessières M. Bonnière N. Laurent J. Martinovic F. Pelluard F. Razavi Partenaires D. Héron C. Depienne M.L. Moutard B. Keren B. Durand Cliniciens L. Salomon Y. Ville P. Sonigo A.E. Millischer C. Thauvin-Robinet L. Faivre S. El Chehadeh H. Szabo L. Sztriha M. Legendre A. Megarbané G. Abi Tayeh Génomique C. Bole-Feysot Bioinformatique P. Nietschke Imagerie cellulaire M. Garfa Traore Merci aux familles et aux merveilleuses personnes que j’ai l’occasion de rencontrer ds le carde de ce projet Merci pour ovtre attention et je serai heureuse de répondre aux questions Cytogénétique V. Malan S. Romana