IgE et Atopie Atopie IgE et récepteurs Deviation TH2

Atopie : terme utilisé pour décrire des maladies médiées par les IgE chez des personnes présentant une prédisposition héréditaire à produire ce type d'anticorps contre des Ags de l'environnement ou allergènes. (Coca et Cooke (1923)) Près de 30% de la population occidentale ont tendance à développer des réponses IgE contre une grande variété d’allergènes communs de l’environnement. Ces individus dits atopiques possèdent généralement des taux d’IgE circulantes et un nombre d’éosinophiles supérieurs à ceux des individus normaux. Ils font plus de maladies allergiques comme le rhume des foins ou l’asthme. La plupart ont des ATCD familiaux de maladies allergiques. Atopie

Hypersensibilité immédiate Phase silencieuse (sensibilisation) Phase symptomatique Immédiate: quelques minutes après exposition à l’allergène Semi-retardée: 6 à 12 heures après exposition à l’allergène

Commutation isotypique Role physiologique et physiopathologique des IgE Défense anti-parasitaire (helminthes) Allergies

IgE et défense anti-parasitaire

IgE et hypersensibilité immédiate

IgE - Concentration sérique la plus faible des 5 isotypes - 1/2 vie serique la plus courte ( 2 j) -Pas de fixation du complément - Pas de transfert transplacentaire -Taux dépendant de l’âge très faible concentration dans le sang du cordon (<2kUI/l soit moins de 5 mg/L) puis augmentation de la synthese avec un pic vers ans puis décroissance au cours de l’âge adulte -Anticorps cytophile liaison au Fc  RI Stabilisation des IgE et des Fc  RI Degranulation des basophiles et mastocytes, HS immédiate Possibilité de présentation de l’Ag via FceRI - autres récepteurs (CD23 ou FceRII, galectine 3)

Les IgE au cœur d’un réseau d’interactions moléculaires IgE Fc  RI CD23 Galectine-3 CD21 (CR2) Intégrines (  M  2,  x  2,  vb3,  vb5) HS immédiate Régulation IgE Inflammation

IgE recepteurs récepteur de haute affinité Fc  RI Mastocytes et basophiles (tetramères  et forte densité) Cellules présentatrices d’antigène (triméres  et plus faible densité) ½ vie courte si libre (24h) Après liaison d’IgE stabilisation du complexeIgE-Fc  RI La densité des Fc  RI est corrélée au taux d’IgE sériques Module de signalisation dont l’activation aboutit à la dégranulation des mastocytes et basophiles récepteur de faible affinité Fc  RII ou CD23 Lymphocytes B Lymphocytes T Cellules de Langherans Macrophages, Monocytes, Plaquettes CD23 peut être clivé de la surface cellulaire par des proteases endogenes (ADAM-10) ou Exogènes (ex: Derp1) Régulation des IgE Atopiques: augmentation de l’expression de CD23 membranaire et soluble. Polymorphisme. Diminution de l’expression du CD23 cellulaire au cours des désensibilisations

Le récepteur de haute affinité des IgE: Fc  RI

Mastocytes et basophiles (tetramères  et forte densité) Cellules présentatrices d’antigène (triméres  et plus faible densité) ½ vie courte si libre (24h) Après liaison d’IgE stabilisation du complexeIgE-Fc  RI La densité des Fc  RI est corrélée au taux d’IgE sériques Module de signalisation dont l’activation aboutit à la dégranulation des mastocytes et basophiles

Néosynthèse de médiateurs (prostaglandines, leucotriénes,..) Libération de médiateurs préformés et néoformés Amplification Réaction inflammatoire semi-retardée Signal médié par le récepteur de haute affinité des IgE: Fc  RI

Le récepteur de faible affinité des IgE: Fc  RII ou CD23

Lectin C Ca++ dependante Lymphocytes B, Lymphocytes T, Cellules de Langherans Macrophages, Monocytes, Plaquettes… CD23 peut être clivé de la surface cellulaire par des proteases endogenes (ADAM-10) ou exogènes (ex: Derp1) Régulation des IgE Atopiques: augmentation de l’expression de CD23 membranaire et soluble. Polymorphisme. Diminution de l’expression du CD23 cellulaire au cours des désensibilisations

régulation de la synthèse des IgE Régulation positive Coligation CD21et IgE membranaire par CD23 soluble Régulation négative Coligation CD23 membranaire et IgE membranaire par les complexes IgE-allergenes

Atopie et synthèse des IgE Les patients atopiques ont une forte propention à développer des Réponses anticops IgE vis-à-vis d’antigènes de l’environnement Les patients atopiques ont une forte propention à développer des réponses de type TH2 vis-à-vis d’antigènes de l’environnements Plus la concentration en IgE spécifiques d’un allergène est élevée, plus elles sont représentés à la surface des mastocytes/basophiles et plus le risque d’activation des cellules par l’allergène par aggregation des recepteurs de haute afinité des IgE est important

Polarisation TH2 et synthèse des IgE Phase silencieuse (sensibilisation) Phase symptomatique Immédiate: quelques minutes après exposition à l’allergène Semi-retardée: 6 à 12 heures après exposition à l’allergène

Deviation TH2 m. Tulic JACI 2010

TH2 TH1TH2 TH1 Orientation de la réponse immunitaire ATOPIE et déviation immune Sujets normaux Sujets atopiques

Pourquoi cette différence de réponse entre individus? Pourquoi une augmentation de la prévalence des maladies atopiques?

ATOPIE ET REPONSE TH2 réponse faible à modérée IgG1, IgG4 production IFNg ( TH1 ) réponse exagérée IgE production IL-4, IL-5, IL-13 (TH2) TH2 TH1 pollens, acariens, phanères de chat, etc,... non atopiquesatopiques

Synthèse des IgE La commutation isotypique vers l’isotype IgE nécessite 2 signaux 1 - Liaison IL-4 ou IL-13 à leur récepteur et activation de la transcription au niveau de la région spécifique de switch des IgE via l’activateur de transcription STAT6 2 - Activation de la recombinaison par la liaison de CD40L (lymphocyte T) au CD40 (lymphocyte B) En plus d’activer la transcription au locus C , IL-4 et CD40L induise l’activation de AID (activation induces deaminase) qui est impliquée dans la réparation de l’ADN La commutation isotypique vers les IgE ainsi que la maturation d’affinité ont lieu au niveau des organes lymphoides secondaires mais aussi au niveau des tissus muqueux. Atopiques: augmentation de la proportion de cellules B intramuqueuses synthétisant des IgE (4% des B et 19% des plasmocytes contre 1% de B et <1% de plasmocytes chez les sujets non atopiques)

Antigène Récepteur de cytokine cytokines CD40 ligand Prolifération et différenciation des lymphocytes B Commutation isotypique, maturation d’affinité et sécrétion des immunoglobulines TCR T CD40 HLA BCR B

Sources d’IL-4 et d’IL-13 IFN-  IL-2 IL-10 IL-4 IL-3 IL-5 IL-10 IL-13 Th2 -Cellules T TH2 mais aussi - Basophiles (amplification +++ Secretion IgE dépendante et IgE indépendante ) -Mastocytes (sécrétion d’IL-4 plus faible, rôle moins important dans l’amplification) Où se passe le switch IgE ? - Essentiellement centres germinaux des organes lymphoïdes mais aussi - Muqueuse respiratoire de patients présentant une rhinite ou un asthme allergique et muqueuse gastro- intestinale de patients presentant une allergie alimentaire Th1 Polarisation TH2 et IgE

IFN-  IL-2 IL-10 IL-4 IL-3 IL-5 IL-10 IL-13 Th1Th2 + _ + _ Polarisation TH2 et IgE IgE +-

IL TH2 TH0 + Le cercle vicieux de l’IL4 L’IL-4 libérée par les lymphocytes T, les lymphocytes B, les basophiles, les mastocytes au cours de la réponse allergique entraîne une amplification de la réponse TH2 ++ IL-3, IL-5, GMCSF Eosinophil

Les cytokines presentes dans le microenvironnement influencent la polarisation TH2 et la synthese d’IgE D’apres Clinical and Molecular Allergy, 2010, M Pate et Al TSLP : Thymic Stromal Lymphopoietin produite en particulier par fibroblaste et cellules épithéliales

Intrication de l’immunité innée et de l’immunité adaptative

Microorganismes Commutation isotypique Intrication de l’immunité innée et de l’immunité adaptative dans la synthése des IgE Shématiquement, la signalisation via les TLRs favorise plutôt la différentiation Th1 alors que l’absence de signal médié par les TLR favorise une réponse Th2

Intrication de l’immunité innée et de l’immunité adaptative dans la synthése des IgE Orientation vers TH1 ou TH2 par l’engagement spécifique de certains TLRs: les signaux mediés par TLR4 induisent une réponse cytokinique fortement pro- inflammatoire par les monocytes, les cellules dendrititiques et les lymphocytes TH1 alors que la ligation de TLR2 ou l’engagement de NOD2 induisent un profil cytokinique TH2

Particularités individuelles ? Terrain génétique ATCD familiaux +++ Polymorphisme de certains gènes d’intérêt (Fc  RI, IL-4, récepteur de l’IL-4, récepteur de l’IL-13, stat-6, IFN-  et récepteur, TGF  1) avec association de certains variants à un production excessive d’IgE. Facteurs hormonaux. Co-facteurs Causes de la déviation TH2 de la réponse immune

-Antigène ? Aspects qualitatifs. Protéines et glycoprotéines de bas poids moléculaire qui s’éluent facilement des particules qui les supportent et sont très immunogéniques. Activité protéasique Pas de motif structural ou de propriétés biologiques communes clairement identifiées à ce jour comme permettant de prédire la susceptibilité particulière de certaines personnes à ces antigènes. Voie d’introduction dans l’organisme Aspects quantitatifs. Particularités liées à l’environnement ?

- Autres facteurs liés à l’environnement ? Augmentation considérable de la prévalence des maladies allergiques au cours des 30 dernières années dans les pays industrialisés alors que l’incidence reste faible dans les pays en voie de développement. Différences entre zones rurales et urbaines Particularités du mode de vie occidental et urbain susceptibles de jouer un rôle dans la polarisation TH2: allergènes domestiques (acariens, moisissures) pollution (augmentation IgE, IL-4, IL-6, IL-13; effet beaucoup plus important chez les sujets atopiques) régime alimentaire alimentation des nouveau-nés au biberon ou au sein modification de l’exposition des enfants aux infections Causes de la déviation TH2 de la réponse immune Particularités liées à l’environnement ?

Causes de la déviation TH2 de la réponse immune Théorie hygiéniste TH2 Bonnes conditions d’hygiène Vaccination Antibiotiques Helminthiases rares ou absentes TH1 Environnement de type industrialisé (habitat, polluants)

TH2 Mauvaises conditions d’hygiène Infections virales et bactériennes multiples Faible usage des antibiotiques Parasitoses massives (helminthes++) TH1 Habitat rural Contact avec bétail Causes de la déviation TH2 de la réponse immune Théorie hygiéniste

Sciences, April 2OO2, review

Infections microbiennes et virales IL-10 TGF  TH1 Cellules T régulatrices TH2

Stimulation immunité naturelle: fixation de PAMPs sur TLR des cellules dendritiques et NK Production IL-1, IL-6, Il-10, TNF , IL-12, IFN-  stat-4 T-bet IFN  +++ TH1 Pas de stimulation immunité naturelle et pas fixation de PAMPs sur TLR ou engagement TLR-2 stat-6 c-maf GATA-3 IL-5 IL-13 IL-4+++ TH2 Infections Cellules T régulatrices TR1 TH3 CD4+CD25+ IL-10 TGF-  contact cellulaire

AcM anti-IgE (ex Omalizumab) inhibe la liaison des IgE au FceRI sur les mastocytes et les cellules présentatrices d’antigènes Liaison au domaine C3 et formation de complexes avec les IgE qui diminuent le taux d’IgE libres disponibles pour se lier aux récepteurs Utilisé dans trt de patients atopiques adultes avec allergies perannuelles réfractaires aux traitements classiques Effet stoppe à l’arrêt du traitement Combinaison avec désensibilisation (redirection de la deviation immune TH2) Nouvelles thérapeutiques

Utilisation d’AcM anti-CD23 (Lumiliximab) se liant au niveau du site de fixation des IgE et entraînant une diminution de la synthèse d’IgE, diminution de la présentation de l’Ag, diminution de la production de médiateurs proinflammatoires