1 Le cancer : un problème majeur de santé publique: incidence 1 français/3 mortalité : 1 français/ 4 = décès / an 1er plan national cancer ème // // // 2009 Institut national du cancer (Paris) (INCa) Les facteurs pronostiques des cancers Module d’Oncologie fondamentale D1 A. Thyss 24/10/2001

2 La guérison : définition est statistique et individuelle C’est une réalité en cancérologie. Repose sur l’éradication de la totalité des cellules cancéreuses. En France en 2010 : 45 à 50% de guérison. Histoire naturelle du cancer en plusieurs phases : 1) bonne santé* 2) maladie infra clinique 3) phase initiale 4) rechute (poursuite évolutive) Démarche clinique symptôme – diagnostic (preuve anatomopathologique) bilan d’extension - stade TNM – pronostic multifactoriel adaptation thérapeutique * la santé est un état précaire qui ne laisse rien présager de bon Knock (J. Romains)

Temps PréventionDépistageGuérisonDécès Phase initiale Phase rechute (chronique) Phase clandestine (1g) (1kg) Traitement (palliatif) Cancer Nb cellules Symptôme (Diagnostic) Rémission Rechute Phase terminale Soins palliatifs ("care") Traitement

4 Facteurs pronostiques (T) Un facteur pronostique est une caractéristique (une variable) de la maladie, du malade, etc. qui est corrélée (influe ou reflète) avec la survie (ou le risque de décès). A distinguer d’un facteur prédictif : variable influant l’efficacité du traitement médical évaluée en terme de réponse au traitement. De nombreux facteurs sont liés l’un à l’autre (facteur confondant), le traitement et sa variabilité influent fondamentalement la chance de survie. Seules des études statistiques multivariées bien conduites (régression logistique, modèle de Cox) permettent de valider clairement un (nouveau) facteur pronostique.

5 Prolifération cellulaire : temps de doublement Durée du cycle cellulaire : environ 2 jours Coeff.prolifération 95% Coeff. pertes cellulaires Mesure : index de marquage, cytométrie de flux (ADN) antigène Ki67 (ana.path.) rappel : volume d’une sphère = 4/3  r 3 Si D = 2 cm – V = 4,2 cm 3 Si D : 4 cm – V = 33 cm 3 Invasion locale : franchissement mb basale, extension tissus de voisinages Dissémination métastatique lymphatique et hématogène : principale cause de décès Facteurs liés au comportement biologique

6 TDN° cellulesPoids (volume)Clinique Dépistage (1 million) 1 mg (1 milliard) 1 g (1 cm 3 )Diagnostic kg (1 litre)Décès Histoire naturelle – cinétique TD constant

7 Exemple de cinétique de croissance tumorale Cinétique TD (jour) Cancer Vie infraclinique Vie clinique Délai rechute 30 TD 10 TD 5 à 30 TD c. épidermoïde Moyenne60 (ORL, poumon, 5 ans1-5 ans 1 à 5 ans col utérin) adénoca. colon Rapide4leucémie aigue4 mois40 j 1 à 4 mois Lente200sein ans5 ans 2 à 15 ans prostate

8 Taille: K sein 2 cm N0 : 65% survie à 10 ans 5 -7 cm N0 : 40% Epaisseur : mélanome breslow < 0,75 mm : 95% survie à 5 ans > 4 mm : 44% Extension ganglionnaire Sein : Scarff, Bloom, Richardson (SBR) Prostate, sarcomes de tissus mous,... Extension métastatique Sites principaux : poumon, foie, os, cerveau Sites privilégiés/cancer primitif : K colon/foie, K prostate/os Facteurs liés à la tumeur facteurs cliniques

9 Variété histologique : poumon PC vs NPC Grades histo-pronostiques Sein : Scarff, Bloom, Richardson (SBR) Prostate, sarcomes de tissus mous,... Degré de différenciation cell. : sein, thyroïde, ovaire Extension locale : K. Colon / stade de Dukes A, B, C Autres : emboles vasculaires, néo angiogenèse, rupture capsulaire ganglionnaire Facteurs liés à la tumeur f. anatomo-pathologiques

Facteurs pronostiques biologiques Marqueurs tumoraux : si taux liés à la masse tumorale K prostate/PSA, rares cancers : AFP, BHCG (cf cours) Récepteurs hormonaux pour œstrogènes et progestérone/cancers du sein Anomalies cytogénétiques : Leucémie aigüe myéloïde Voies de recherche actuelle : Expression/amplification d’oncogènes, de récepteurs à des facteurs de croissance : ex EGF Profil d’expression génomique sur microarray (« signature ») ou protéique ( tissue array)

Classifications pronostiques Classification TNM : mise à jour (UICC) clinico-radiologique avant tout traitement –T ( tumor) : T1 à T4 (T0 parfois) selon taille –N (nodes = ggls) : N0 à N3 (NX) –M (métastases) : M0 ou 1 (MX)

TNM : exemple du cancer du sein T1 : tumeur clinique ≤ 2 cm ( plus grande dimension) T2 : tumeur de 2 à 5 cm. T3 : tumeur > à 5 cm T4 : tumeur de toute taille avec extension à la paroi thoracique ou à la peau. N0 : pas de signes cliniques d'envahissement ganglionnaire régional. N1: ganglions axillaires homolatéraux suspects, mobiles. N2 : ganglions axillaires fixés M0 ou M1 : absence ou présence de métastase à distance

F. Pronostiques liés au malade sexe : peu d'influence âge : pour 1 même type de cancer, même histoire naturelle, même sensibilité au traitement, moins bonne tolérance physiologique, comorbidités état général : score de performance OMS Performans status: 0 = activité normale 1 = réduction des efforts physiques intenses 2 = alitement < 50% du temps de veille 3 = alitement > 50% 4 = alitement constant f.pyschologiques: rôle ? cf compliance

F. Pronostiques liés à la prise en charge Rôle majeur de la prise en charge initiale Intérêt approche pluridisciplinaire (RCP 1 er Plan Cancer) Qualité de la chirurgie initiale R0 : exérèse complète, marges saines R1 : marges microscopiquement envahies R2 : exérèse intra tumorale Qualité de la radiothérapie Qualité des traitements systémiques

15 Survival Survie après cancer du rectum en EuropeEurocare-3 Coleman - Ann Oncol 2003;14 Suppl 5:v128-49

Analyse multifactorielle Outils statistiques : ex hiérarchisation par le modèle de Cox Exemple cancers thyroïdiens dérivés des cellules vésiculaires (80%), localisés (N0,M0) –Groupe favorable : âge < 45ans et type papillaire ou vésiculaire bien différencié pas de traitement après thyroïdectomie –Groupe défavorable : âge > 45 ans ou type papillaire ou vésiculaire moyennement différencié Irathérapie a l’ Iode 131* après thyroïdectomie

Importance de la réponse au traitement Les facteurs pronostiques sont aussi un reflet de l’efficacité des traitements : exemple score de Sokall dans la LMC/apparition du Glivec ® (Imatinib)

Gallamini et al., JCO 2007 Valeur pronostique de la réponse TEP dans le lymphome de Hodgkin stades 1-2 sus- diaphragmatique