Department of Pharmacy CHAPITRE 3 ADME du Médicament

Department of Pharmacy La pharmacologie = Étude des interactions entre le médicament et le patient

Department of Pharmacy La pharmacologie - pharmacodynamie : étude du mécanisme d ’action du médicament - pharmacocinétique : étude du devenir du médicament dans l’organisme - Absorption : résorption - Distribution : répartition dans les tissus - Métabolisme : transformation chimique par l ’organisme - Elimination (excrétion) : élimination hors de l ’organisme

Department of Pharmacy Absorption Administré par voie orale, le médicament solide devra se déliter (= se disperser), puis le principe actif devra se dissoudre dans le fluide gastrique. Ce n’est que sous forme soluble que le principe actif pourra franchir la membrane (paroi de l’estomac, de l’intestin, membrane cellulaire…). La solubilité aqueuse du principe actif favorisera sa résorption. Déposé sur la peau, le principe actif devra franchir la peau avant d’être résorbé.

Department of Pharmacy Absorption intestinale

Department of Pharmacy Franchissement des membranes Les cellules humaines possèdent une membrane plasmique qui est la barrière principale que rencontre le médicament. Celle-ci est composée d’une bicouche lipidique caractérisée par des chaînes hydrocarbonées orientées à l’intérieur formant une phase hydrophobe continue et de têtes hydrophiles orientées vers l’extérieur. Le mouvement des molécules lipidiques individuelles dans la bicouche assure à la membrane sa fluidité, sa flexibilité, sa haute résistance électrique, et une imperméabilité relative aux molécules hautement polaires. Les protéines membranaires enfoncées dans la bicouche servent de récepteurs pour les différents signaux électriques et chimiques. Elles fournissent des cibles sélectives pour l’action du principe actif. La membrane cellulaire est pratiquement imperméable. Les principes actifs seront donc résorbés…

Department of Pharmacy Franchissement des membranes Diffusion passive : Transport actif: - selon le gradient de concentration - contre le gradient de concentration

Department of Pharmacy Diffusion passive - surface membranaire - petites molécules (PM < 500 Da) - solubilité - lipophilie (coefficient de partage (P) lipide/H 2 O) - ionisation du principe actif

Department of Pharmacy Diffusion passive

Department of Pharmacy Transport actif -Le transfert a lieu selon le gradient de concentration, et sans dépense d’énergie. -Dans ce cas, une protéine de transport membranaire va reconnaitre spécifiquement le principe actif comme étant structurellement proche de son substrat endogène, le prendre en charge et lui faire traverser la membrane. -Exemples : -L-dopa (Aldomet ® ), un anti-Parkinsonien, dont la lipophilie est médiocre. Par analogie de structure avec certains acides aminés aromatiques, il est pris en charge par le même transporteur. -Fluorouracile (Fluroblastine ®, Fluracedyl ® ), un anti-cancéreux, dont la structure est proche de l’uracile, base purique intervenant dans la synthèse de l’ARN -Ce processus spécifique semble jouer un rôle mineur dans le transport du médicament.

Department of Pharmacy Diffusion active - opère contre le gradient de concentration - nécessite un transporteur avec coût énergétique ATP ADP + P 8 kcal/mole

Department of Pharmacy Biodisponibilité La biodisponibilité d’un médicament est définie comme étant la fraction de la dose administrée qui atteint la circulation systémique et la vitesse à laquelle cela se produit. Elle est représentée par l’aire sus la courbe (AUC = Area Under the Curve) qui donne la quantité ou la concentration circulante du médicament par rapport au temps) La biodisponibilité est influencées par : - les propriétés physico-chimiques des médicaments telles que la nature chimique, le poids moléculaire, la solubilité, le coefficient de partage interviennent dans l’absorption des médicaments. - de nombreuses variables physiologiques, telles que la motilité gastrique et intestinale, le pH au site d’absorption, la surface absorbante, la circulation sanguine, l’ingestion avec ou sans aliments, entrent également en ligne de compte. - par le mode d’administration choisi. Il est donc intéressant d’aborder les différentes voies d’administration.

Department of Pharmacy Administration entérale (orale) - Site d ’absorption : - sub-lingual - buccale - gastrique - duodénale - intestinale - Pour être résorbé, le principe actif doit être dispersé, puis dissous. - La forme non ionisée est plus facilement résorbée (! pH) - Attention aux vomissements et aux diarrhées !

Department of Pharmacy Tractus gastrointestinal

Department of Pharmacy Tractus gastro-intestinal

Department of Pharmacy Administration orale Désavantages : - mauvaise résorption en cas de vomissements, diarrhées - résorption parfois irrégulière avec la nourriture - masquer le goût, l ’odeur -transport vers le foie « effet de premier passage » (first- pass effect), cas du Nitrolingual ®) - destructions de certains principes actifs (estomac p. ex) - patient doit être conscient Avantages : administration sure, rapide, économique

Department of Pharmacy Administration parentérale administration intraveineuse administration sous-cutanée administration intramusculaire

Department of Pharmacy Administration parentérale AVANTAGES - administration à un patient inconscient - amélioration de la biodisponibilité - action plus rapide que par voie orale - pas de dégradation dans le tractus gastro-intestinal (acidité, enzymes,…) - mesure et adaptation de la dose aisément - pas d’effet de premier passage DÉSAVANTAGES - pas de retrait possible - nécessité d’un médicament stérile - asepsie nécessaire lors de l’injection - douleur - nombreuses limitations galéniques

Department of Pharmacy Administration intraveineuse AVANTAGES - très grande rapidité pour atteindre la concentration désirée - ajustement rapide de la dose en fonction de la réponse DÉSAVANTAGES - limitations galéniques : pH, particules, émulsions - pas d’auto-injection possible - lenteur de l’injection

Department of Pharmacy Administration intra-musculaire AVANTAGES - rapidité pour atteindre la concentration sanguine désirée - possibilité d’injecter des solutions huileuses DÉSAVANTAGES - pas d’auto-injection possible

Department of Pharmacy Administration sous-cutanée AVANTAGES - distribution rapide - auto-injection possible - multiplicité des sites d’injection - administration de suspension DÉSAVANTAGES - risque d’irritation cutanée

Department of Pharmacy Voie trans-muqueuse Administration rectale Administration pulmonaire Administration oculaire Administration vaginale Administration auriculaire Administration nasale

Department of Pharmacy Administration rectale Résorption rapide via le système hémorroïdaire Peu d’effet de premier passage Patient non-coopératif (enfants, inconscients…)

Department of Pharmacy Administration pulmonaire

Department of Pharmacy Administration oculaire - pH - stérilité - Pression osmotique Administration cutanée - action locale - action systémique

Department of Pharmacy Distribution La vitesse et l ’étendue de la distribution dépend : - de l’endroit et de la voie d’administration - du débit sanguin local - de la lipophilie (franchissement des membranes) - de la liaison aux protéines plasmatiques sang = plasma (55%) + cellules sanguines (RBC, PLT, WBC) protéines (70 g/l) (albumine -  1 -glycoprotéine acide) minéraux (Na +, K +, Ca ++, Mg ++, Cl -, HPO 4 = ) glucose... hématocrite

Department of Pharmacy Distribution - Interactions pharmacocinétiques - Accumulation os (métaux lourds, tétracyclines….) tissus adipeux - Passage placentaire, dans le lait maternel

Department of Pharmacy Métabolisme = Biotransformation = transformation de la structure chimique du principe actif par l ’organisme

Department of Pharmacy Métabolisme - produit de transformation = métabolite - le métabolite est - plus actif - moins actif - inactif - le métabolisme peut être nécessaire (prodrogue)

Department of Pharmacy Prodrogue

Department of Pharmacy Prodrogue

Department of Pharmacy Métabolisme La métabolisation se déroule essentiellement dans : - le foie (cytochrome P 450 ) - le plasma - l ’estomac - l ’intestin - le poumon - le rein - la peau….

Department of Pharmacy Métabolisme - La métabolisation a pour objectif d’éliminer le principe actif. Elle le rendra plus hydrophile. - Selon la voie d’administration, le métabolisme peut être différent. - Selon l’espèce, le métabolisme peut être différent. - Les réactions sont dites de phase I ou de phase II

Department of Pharmacy Métabolisme - Réactions de phase I - oxydation - réduction - hydrolyse - Réactions de phase II - conjugaison avec l ’acide glucuronique avec un sulfate avec un acétyle avec le glutathion

Department of Pharmacy Phase I : Oxydation - Par le cytochrome P450 - huit familles (CYP1, CYP2, CYP3…)

Department of Pharmacy Phase I : Réduction -Réactions peu courantes -Réalisées par la flore intestinale

Department of Pharmacy Phase I : Hydrolyse - Au niveau du foie, du plasma. Les métabolites issus de la phase I sont éliminés ou conjugués lors de la phase II

Department of Pharmacy Phase II : Conjugaison - Nécessitent un apport énergétique (ATP) - Fixent un groupement fonctionnel hydrophile - Élimination par le rein - Élimination par la bile (cycle entéro-hépatique)

Department of Pharmacy Phase II : Glucurono-conjugaison L'acide  glucuronique est activé par sa combinaison avec l'uridine diphosphate (UDP). L'acide UDP- glucuronique activé est ensuite transféré sur le médicament (alcools aliphatiques, aromatiques, acides carboxyliques, amines) pour former des conjugués O, N, S-glucuronides. Ce transfert est catalysé par l’UDP glucuronyltransférase. Cette enzyme est une enzyme microsomale.

Department of Pharmacy Phase II : Sulfo-conjugaison Les sulfotransférases cytosoliques catalysent le transfert d'un soufre inorganique de la molécule 3'-phosphoadénosine-5'-phosphate (PAPS) au groupement –OH de l'alcool aliphatique ou aromatique ou au groupement –NH.

Department of Pharmacy Phase II : Acétylation Ces réactions d'une amine, d’une hydrazine, ou d’un sulfonamide avec un groupement acétyle sont réalisées avec l'aide d'un cofacteur, l'acétyle coenzyme A (acyl-S-CoA) pour donner un amide. Ces réactions mènent souvent à la formation de métabolites dont la solubilité aqueuse est inférieure à celle du précurseur non conjugué.

Department of Pharmacy Phase II : Glutathion-conjugaison Les réactions de conjugaison avec le glutathion sont catalysées par les glutathion-S-transférases.

Department of Pharmacy Métabolisation Induction enzymatique - autoinduction : stimule sa propre biotransformation - hétéroinduction : stimule le métabolisme d ’une autre molécule Inducteur : Ritonavir (Norvir ® ) Substrat : AINS Interactions médicamenteuses Adapter la posologie et le traitement

Department of Pharmacy Métabolisation Inhibition enzymatique - blocage de l ’enzyme responsable de la biotransformation Interactions médicamenteuses Adapter la posologie et le traitement Inhibiteur : miconazole (Daktarin ® ) Substrat : AINS

Department of Pharmacy Métabolisation Facteurs influençant le métabolisme : - âge - sexe - race - insuffisance hépatique - insuffisance rénale ….

Department of Pharmacy Élimination Le principe actif non-métabolisé et ses métabolites sont éliminés par : - les fèces via la bile - voie rénale dans les urines - voie pulmonaire (principes actifs volatils) - voie cutanée (sueur) - les glandes lacrymales…. - le lait maternel

Department of Pharmacy La filtration glomérulaire

Department of Pharmacy Filtration glomérulaire - petites molécules (médicaments, métabolites,sucres, H 2 O...) - ions (Na +, K +, Ca ++, Mg ++, Cl -, HPO 4 = ) - ne sont pas filtrés : les cellules, les macromolécules (protéines, enzymes…) Excrétion rénale La fonction rénale est mesurée par le débit de filtration glomérulaire (DFG). Il s’agit du volume de plasma virtuel débarrassé de la créatinine en une minute (CL CR, mL/min). La créatinine est une substance totalement filtrée au niveau du glomérule, qui est non résorbée, et pratiquement pas excrétée. Le DFG est exprimé selon la formule de Cockroft : CL CR = ((140 – âge)/[CR] ) x poids x k dans laquelle l’âge est exprimé en kg, la créatininémie ([CR]) en µmol/L, le poids en kilo, et k vaut 1.23 chez l’homme et 1.04 chez la femme. > 60 ml / min : pas d'insuffisance rénale ml / min : insuffisance rénale modérée < 30 ml / min : insuffisance rénale sévère < 10 ml / min :insuffisance rénale terminale

Department of Pharmacy Sécrétion tubulaire active - système anioniques (acides organiques: indométhacine, pénicilline,…) - système cationique (morphine,…) - systèmes bidirectionnels Réabsorption tubulaire - active ou passive - ions, eau, sucres…; Excrétion rénale

Department of Pharmacy De nombreux métabolites conjugués sont éliminés dans la bile par le canal cholédoque vers l ’intestin. Les conjugués peuvent y être hydrolysés, et le métabolite réabsorbé. C’est le cycle entéro-hépatique Excrétion hépato-biliaire Le temps nécessaire pour que la moitié de la quantité de principe actif administré soit éliminée est appelée : “ t 1/2 ”.