Immunosuppression Tolerance Immunitaire Inhibition de toute réponse immunitaire, non specifique d’antigène Traitement chronique Surimmunosuppression (incidence augmentée d’infections, de tumeurs) Non réponse spécifique de l’antigène Traitement court Effet à long terme

La Tolérance Immunitaire Chez l’individu normal le système immunitaire ne réagit pas de manière agressive vis-à-vis des cellules de l’hôte qui l’héberge

Les mécanismes de la tolérance immunitaire La tolérance centrale La tolérance périphérique

La tolérance centrale Délétion des cellules lymphocytaires au cours de leur différentiation - dans le thymus (Ly T) - dans la moelle osseuse (Ly B) Mécanisme : apoptose

Figure 7-8

La tolérance périphérique - Indifférence lymphocytaire - Anergie lymphocytaire - Immunorégulation déviation immune suppression

Immune Deviation

LES CELLULES T REGULATRICES THYMUS CD4+CD25+ FoxP3 CD4+CD25 - Stimulation par l’antigène + Environnement en cytokines FoxP3 Cellules régulatrices naturelles Cellules régulatrices adaptatives Fonction Indépendante des cytokines (contact cellulaire) Fonction Dépendante des cytokines IL-4, IL-10, TGF- 

LA TOLERANCE NEONATALE

La tolérance néonatale - Délétion intrathymique ~ 50% des effecteurs alloréactifs - Immunorégulation

TOLERANCE CENTRALE ET CHIMERISME

David H. Sachs, M.D. Harvard Medical School and Massachusetts General Hospital

MIXED CHIMERAS Irradiate and Reconstitute A A(-T) + B(-T) Mixed Bone Marrow

mAbs (anti-CD4,CD8) 1) Day 0: 2) 3 Gy TBI 7 Gy Thymic Irrad. 3) Infuse Allogeneic BM (1.5x10^7 cells) Day -6 or -1 AB Bone Marrow Non-myeloablative Protocol for Induction of Allogeneic Mixed Chimerism and Tolerance in Mice

NON-MYELOABLATIVE PROTOCOL FOR INDUCTION OF TOLERANCE IN CYNOMOLGUS MONKEYS 1. WBI 300R (or 150x2) 2. TI 700R 3. Kidney Tx Native nephrectomy Splenectomy 4. Donor Bone Marrow 6. Cyclosporine A 5. ATG

Biopsy of M years post Transplant

En Clinique - Greffés de rein - Donneurs vivants haplo-identiques - 4/5 sans immunosuppressions 6 mois à 1 an après la greffe - 1/5 rejet humoral

TOLERANCE PERIPHERIQUE ET TOLERANCE D’ALLOGREFFE

CD4+CD8 ANTIBODY INDUCED TOLERANCE IS "INFECTIOUS"

Time Natural history of type 1 diabetes  cell function  (%)

% r e m i s s i o n (n=20) (n=16) (n=16) (n=17) p < p < Treatment (d0-d5) Weeks Anti-CD3 Controls REMISSION OF ESTABLISHED DIABETES IN CD3 ANTIBODY-TREATED NOD MICE L. Chatenoud et al. Proc.Natl.Acad.Sci. USA 1994; 91:

Treatment of established Type 1 diabetes with a non-mitogenic CD3 antibody Phase II trial – Multicenter – Placebo Controlled Between 07/06/2000 and 07/03/ consecutive recent onset diabetic patients were screened 80 patients included years old. positive for ICA and/or GAD Abs insulin-treatment <4 weeks EBV IgG positive. Keymeulen B. N. Engl. J. Med 2005, 352:

8mg/day of ChAglyCD3 or placebo for 6 consecutive days.

LES ANTICORPS ANTI-CD3 NE SONT PAS DEPLETANTS

Proportions de lymphocytes CD3 + circulants % D0D2D4D7D21D28D423Mo6Mo12MoD14 Traités Placebo

D0 D2 D4 D7 D14 D21 D28 D42 3Mo 6Mo 12Mo % % Proportions de lymphocytes CD4 + circulants Proportions de lymphocytes CD8 + circulants Traités Placebo

POURQUOI L’EFFET DES ANTICORPS ANTI-CD3 EST-IL RAPIDE SPECIFIQUE DE L’ANTIGENE ET DURABLE?

Chatenoud L. Nat. Rev. Immunol. 2003, 3:

CD4 + CD8 + T cell CD4 + T cell CD4 + CD25 +high Foxp3 + CD4 + CD25 - Foxp3 - CD4 + CD25 - Foxp3 - CD4 + CD25 +high Foxp3 + CD4 + Th1 Effector CD25 - Foxp3 - Tr1 Th2 Th3 Systemic Ag Oral Ag TGF-  IL-4/ IL-10 IL-10/ TGF-  Cytokine independent Cell contact GITR, CTLA-4… Ag Stimulation Pro-inflammatory context CD3 Antibody HETEROGENEITY OF CD4 + REGULATORY T CELLS THYMUS CD4 + CD25 +low Foxp3 + Ag Stimulation ‘tolerogenic’ context Cell contact TGF-  GITR, CTLA-4… -

suppression T reg DC class I or class II + peptide Insulin GAD Hsp60 ….. CD8 T eff CD8 T eff suppression  cell  cell Processed in a non proinflammatory environment uptake Target cell proteins continually released Inactivation Recovery of sensitivity to regulation Induction of regulatory T cells APCs and tissues become privileged microenvironement sites which further perpetuate tolerance

CONCLUSIONS - La tolérance opérationnelle est accessible en clinique si l’on exploite les mêmes mécanismes que le système immunitaire utilise pour maintenir la tolérance physiologique -Les deux principaux mécanismes sur lesquels on peut baser nos stratégies sont: - la greffe de moelle osseuse dans des conditions de myeloablation partielle du receveur - l’utilisation d’une tolérance périphérique grâce à l’utilisation d’anticorps anti-lymphocytes - La tolérance est-elle un mythe? Certainement pas. Il faut simplement avoir le courage de le faire avec le soutien du monitoring immunologique qui s’impose