Différence de potentiel nasal transépithélial et mucoviscidose I. Fajac, Hôpital Cochin, Paris

Protéine CFTR et épithélium des voies aériennes Mucus Liquide périciliaire Basal Apical Clairance muco-ciliaire ORCC CaCC Cl- CFTR ENac Na Na+K+ATPase + - K+ Na+K+2Cl-

X X Protéine CFTR et épithélium des voies aériennes + - Clairance muco-ciliaire=0 Cl- Cl- Na Mucus X Liquide périciliaire X Apical DDP transépithéliale + - ORCC CaCC CFTR ENac K+ Na+K+2Cl- Na+K+ATPase Basal

Différence de potentiel nasal transépithélial Cornet inférieur Sonde à double lumière électrodes Ag/Cl millivoltmètre

Mesure de la différence de potentiel nasal transépithélial Electrode Ag/Cl dans pâte conductrice diluée Millivoltmètre Sonde nasale Electrode Ag/Cl sous-cutanée Solutions de perfusion

Protéine CFTR et épithélium des voies aériennes Solution sans chlorure +   Isoprotérénol (0,01 mM) + Amiloride (0,1 mM)  – Mucus Liquide périciliaire Basal Apical DDP transépithéliale CFTR ENac ORCC CaCC Cl- Na - +

Différence de potentiel nasal transépithélial Sujet sain Mucoviscidose DDP basale  ENaC Amiloride (10-4 M)  inhibition canal ENaC Solution sans chlorure  stimulation du transport de Cl- Isoprotérénol (10-5 M)  stimulation protéine CFTR via AMPc Na+ Cl-

Différence de potentiel nasal transépithélial • Cas du nourrisson • Inconfort, douleur • Variations avec l'âge, le sexe • Contre-indications • Sensibilité, spécificité • Reproductibilité • Coût Knowles et al, Hum Gene Ther 1995; 6: 445-455 Rowe et al, Proc Am Thorac Soc 2007; 4:387-398 Fajac et Sermet, Rev Pneumol Clin 2008

DDP nasale et diagnostic positif de mucoviscidose Sujet sain Mucoviscidose DDP basale anormale et absence de réponse 0Cl-+isoprotérénol Réponse positive à 0Cl-+isoprotérénol  CF  CF écartée

Test de la sueur normal et DDP nasale Delmarco et al, Eur respir J 1997

Test de la sueur normal et DDP nasale 80 15 70 10 60 5 50 Basal PD (-mV) Diso (-mV) 40 -5 30 -10 20 -15 10 -20 Normal Sweat test Normal Sweat test Control CF Control CF Hôpital Cochin, 2007

DDP nasale et mucoviscidose • Aide au diagnostic • Formes frontières : - pancréatites (Cohn et al NEJM 1998, Bishop et al Hum Genet 2005) - ABVD (Wilschanski et al AJRCCM 2006) • Evaluation thérapeutique • Valeur pronostique? • Evaluation des autres canaux ioniques - canal Na épithélial et CF (Viel et al J Cyst Fibrosis 2007) - canal Na épithélial et DDB (Sheridan Hum Mol Genet 2005, Fajac et al 2008)

Question : Existe-t-il une relation entre : Phénotype des transports ioniques : Hyperabsorption de sodium - Défaut de sécrétion chlorures Phénotype clinique : atteinte respiratoire atteinte pancréatique

Relations phénotype respiratoire/transports ioniques Publications Relations phénotype respiratoire/transports ioniques Ho et al Eur Resp J 1997 Thomas et al Bronsveld Lancet 1999 J Clin Invest 2001 Alton et al Fajac et al Eur Respir J 1990 Eur Respir J 1998 Thorax 2004 Walker et al Am J Respir Crit Care Med 1997 Wallace et al Am J Respir Crit Care Med 2003 OUI : Cl- OUI : Na+ NON

VEMS < 50% th VEMS > 50% th IP SP Fajac et al, Thorax et al 2004

Génotype CFTR Phénotype transports ioniques Etude des mutations du gène CFTR Test de la sueur Différence de potentiel nasal Gènes modificateurs Facteurs environnementaux Phénotype transports ioniques Phénotype clinique

Centre de Référence et de Compétences pour la Mucoviscidose CHU Cochin, GHU Ouest Serv. Explo. Fonc. I. Fajac F. Volter A.T. Dinh-Xuan J. Dall’Ava Serv. Pneumologie I. Honoré B. Richaud-Thiriez D. Hubert D. Dusser Serv. Bioch. Génét. T. Bienvenu M. Delpech CeRBEP, Institut Pasteur C. Bernède D. Guillemot