ANAFORCAL XI èmes Rencontres Francophones de FMC en Allergologie ORAN SYMPOSIUM STALLERGENES

ITS Injectable versus ITS Sublinguale Efficacité et Tolérance Professeur Philippe DEVILLIER Hôpital Foch Suresnes FRANCE ANAFORCAL XI èmes Rencontres Francophones de FMC en Allergologie ORAN

3 ITS injectable ITS sublinguale (gouttes)  ITS sublinguale (comprimés) 1ere AMM 2008 Allemagne Evolution de l’ITS

ITSC vs ITSL dans la Rhinite Allergique Efficacité : – Immunothérapie Sous-Cutanée (ITSC) – Immunothérapie SubLinguale (ITSL) – Etudes comparatives ITSC vs ITSL Tolérance

ITSC vs ITSL dans la Rhinite Allergique Efficacité : – Immunothérapie Sous-Cutanée (ITSC) – Immunothérapie SubLinguale (ITSL) – Etudes comparatives ITSC vs ITSL Tolérance

ITSC dans la rhinite pollinique Revue Systématique et Méta-analyse 51 études contrôlées contre placebo ( ) Patients allergiques aux pollens de graminées, d’arbres ou d’herbacées 2871 patients (1645 actifs; 1226 placebo) Adultes Calderon M et al. Cochrane Database Syst Rev (1): CD

ITSC dans la rhinite pollinique Méta-analyse: Score Symptômes de rhinite Calderon M et al. Cochrane Database Syst Rev (1): CD En faveur ActifEn faveur Placebo Méta-analyses de 15 études DMS = - 0,73 (-0,97, – 0,50) p < 0,00001

ITSC dans la rhinite pollinique Méta-analyse: Score Médicaments Calderon M et al. Cochrane Database Syst Rev (1): CD DMS = - 0,57 (-0,82, – 0,33) p < 0,00001 Méta-analyses de 13 études En faveur ActifEn faveur Placebo

ITSC dans la rhinite pollinique Méta-analyse: les différents scores EtudesParticipants***DMS (IC 95%) Symptômes nasals9396/276- 1,28 (-2,03, -0,54) Symptômes bronchiques 5266/163-0,59 (-1,06; -0,11) Symptômes oculaires 3226/119-1,80 (-3,28; - 0,31) Qualité de vie 5332/239 -0,52 (-0,69; - 0,34) *Actif/placebo ** Différence standardisée des moyennes standardisées Calderon M et al. Cochrane Database Syst Rev (1): CD

ITSC vs ITSL dans la Rhinite Allergique Efficacité : – Immunothérapie Sous-Cutanée (ITSC) – Immunothérapie SubLinguale (ITSL) – Etudes comparatives ITSC vs ITSL Tolérance

Efficacité de l’IT sublinguale (ITSL) dans la rhinite allergique Wilson (2005) ITSL 484/Placebo 475 Adultes & Enfants 20 études Radulovic (2011) ITSL 1391/Placebo 1350 Adultes & Enfants 39 études Penagos (2007) ITSL 245/Placebo 239 Enfants 10 études Calderon et al. Curr Allergy Immunol DMS ( IC 95% ) Méta-analyses Cochrane En faveur ActifEn faveur Placebo

ITSL dans la rhinite allergique Revue Systématique et Méta-analyse 49 études contrôlées contre placebo sélectionnés ( ) Patients ayant une R.A. perannuelle ou saisonnière Participants n= 2741 (1391 actifs; 1350 placebo) Adultes et enfants Radulovic S et al. Allergy 2011

Sélection des études Potentially relevant studies identified and screened for retrieval n = 628 Potentially relevant studies identified and screened for retrieval n = 628 Studies excluded as non RCTs n = 498 RCTs retrieved for more detailed evaluation n = 130 RCTs retrieved for more detailed evaluation n = 130 RCTs excluded n = 68 RCTs potentially appropriate for the meta-analysis n = 62 RCTs excluded from review as ongoing n = 2 RCTs included in systematic review n = 60 RCTs included in systematic review n = 60 RCTs excluded from meta- analysis due to insufficient efficacy data n = 11 RCTs with usable information for meta-analysis Symptom Score n = 49 Medication Score n = 38 RCTs with usable information for meta-analysis Symptom Score n = 49 Medication Score n = 38 Radulovic et al. Allergy 2011

14 Scores Symptômes En faveur ActifEn faveur Placebo Allergy 2011 DMS= - 0,49 (-0,64, -0,34, p < 0,00001)

Analyses en sous-groupes d’allergènes Score symptômes (1/2) 15 Allergènes N° études N (actif) N (placebo) DMS (IC 95%)p Pollens ,34 (- 0.44;- 0.25)< 0,00001 Perannuels ,93 (- 1.69;- 0.17)<0,00001 Graminées ,35 (- 0.45;- 0.24)<0,00001 Pariétaire ,36 (- 0.69; )0,03 Ambroisie ,44 (- 0.74; )0,004 Arbres ,42 (- 0.77; )0,02 Acariens ,97 (- 1.8; - 0.3)0,02 Radulovic et al. Allergy 2011

16 Medication scores Scores Médicaments En faveur ActifEn faveur Placebo Allergy 2011 DMS = - 0,32 (-0,43; – 0,21, p < 0,00001)

Analyses en sous-groupes d’allergènes Score Médicaments 17 Allergènes N° études N (actif) N (placebo) DMS (IC 95%)p Pollens ,3 (-0.41; )< 0,00001 Perannuels ,43 (-0.89; 0.02)0,06 Graminées ,23 (-0.37; - 0.1)0,0008 Pariétaire ,62 (-1; )0,001 Ambroisie ,3 (- 0.60; 0)0,05 Arbres ,38 (-0.62; -0.13)0,002 Acariens ,52 (-1.09; )0,07 Radulovic et al. Allergy 2011

ITSL dans la rhinite allergique Scores symptômes et durée de traitement DuréeEtudes (n)DMS *(IC 95%)P < 6 mois14- 0,38 (- 0,54, - 0,21)P < 0, – 12 mois14- 0,31 (- 0,50, - 0,13)P = 0,0009 > 12 mois11- 0,70 (- 1,19, - 0,21)P = 0,005 Radulovic S et al. Allergy 2011 *Différence moyenne standardisée

ITSC vs ITSL dans la Rhinite Allergique Efficacité : – Immunothérapie Sous-Cutanée (ITSC) – Immunothérapie SubLinguale (ITSL) – Comparaisons ITSC vs ITSL Tolérance

SCIT vs SLIT: Etudes Comparatives AuteursAnnéeType d’étuden Piazza1993Ouverte contrôlée43 Bernardis1996Ouverte contrôlée23 Quirino1996Randomisée double-insu double placebo20 Mungan1999Randomisée simple insu36 Khinchi2004Randomisée double-insu double placebo58 Herrscher2006Rétrospective89 Mauro2007Randomisée47

SCIT vs SLIT: Etudes Comparatives AuteursAnnéeType d’étuden Piazza1993Ouverte contrôlée43 Bernardis1996Ouverte contrôlée23 Quirino1996Randomisée double-insu double placebo20 Mungan1999Randomisée simple insu36 Khinchi2004Randomisée double-insu double placebo58 Herrscher2006Rétrospective89 Mauro2007Randomisée47

Clinical efficacy of sublingual and subcutaneous birch pollen allergen-specific immunotherapy: a randomized, placebo- controlled, double-blind, double-dummy study. Allergy. 2004; 59: Khinchi MS, Poulsen LK, Carat F, André C, Hansen AB, Malling H-J.

Plan expérimental de l ’é tude Inclusion 89 patients Baseline (saison 1997) 16 Tirage au sort (9/1997) è re saison traitement è me saison traitement ITSLITSCPlacebo Khinchi MS et al. Allergy 2004; 59: 45-53

Efficacité : Score des symptômes Pas de différences statistiquement significative entre ITSC et ITSL 1 er année Saison 1998 Baseline Saison 1997 Khinchi MS et al. Allergy 2004; 59: 45-53

ITS Sublinguale Comprimé vs ITSC dans la rhinoconjonctivite aux pollens de graminées ITSL Optimal dose, efficacy, and safety of once-daily sublingual immunotherapy with a 5-grass pollen tablet for seasonal allergic rhinitis. Didier et al. J Allergy Clin Immunol 2007; 120 (6): Efficacy and safety of sublingual immunotherapy with grass allergen tablets for seasonal allergic rhinoconjunctivitis. Dahl et al. J Allergy Clin Immunol 2006 ; 118(2): ITSC Efficacy and safety of specific immunotherapy with SQ allergen extract in treatment-resistant seasonal allergic rhinoconjunctivitis. Frew et al. J Allergy Clin Immunol 2006 ; 117(2): ETUDES SUR UNE SAISON POLLINIQUE

ITS Sublinguale vs ITS Injectable dans la rhinoconjonctivite aux pollens de graminées N (patients) Schéma Durée de traitement Didier et al.628 ITSL comprimé 100 IR IR IR Placebo 6 mois Dahl et al.634 ITSL comprimé 75,000 SQ 6 mois Frew et al.410 ITSC 10,000 SQ-100,000 SQ Placebo 1 an

Amélioration des scores symptômes et médicaments au cours de la saison pollinique

28 J Allergy Clin Immunol 2007;120: J Allergy Clin Immunol 2009;123:160-6

Efficacité sur les symptômes individuels de rhino-conjonctivite (% de réduction) 37% Comprimé 300 IR Placebo 13 % 25 % 59 % 33 % 50 % 30 % 29 Adultes* Enfants** 24 % 20 % 40 % 55 % 92 % 55 % 39% Etenuements Prurit RhinorrhéeNez bouchéLarmoiementPrurit oculaire Etenuements Prurit RhinorrhéeNez bouchéLarmoiementPrurit oculaire *Didier A. et al. JACI 2007 – **Wahn U et al JACI 2009

EFFICACY IS HIGHER IN ADULT PATIENTS WITH MORE SEVERE SYMPTOMS ARTSS Les centres investigateurs ont été classés en trois groupes en fonction de l’intensité des symptômes de rhinite observés dans le groupe placebo Efficacité sur les symptômes de rhino-conjonctivite (analyse en tiertiles) Howarth P, et al. Allergy 2012.

EFFICACY IS HIGHER IN ADULT PATIENTS WITH MORE SEVERE SYMPTOMS ARTSS Les centres investigateurs ont été classés en trois groupes en fonction de l’intensité des symptômes de rhinite observés dans le groupe placebo L’efficacité de l’ITSL est plus importante dans les régions où la saison pollinique a induit une rhinite plus intense Efficacité sur les symptômes de rhino-conjonctivite (analyse en tiertiles)

ITSC vs ITSL dans la Rhinite Allergique Tolérance : – Immunothérapie Sous-Cutanée (ITSC) – Immunothérapie SubLinguale (ITSL) – Etudes comparatives ITSC vs ITSL

ITSC – Effets indésirables Type de réaction N° études ActifPlacebo NE%NE% Réaction Locale Non traitée Traitée Réaction systémique Grade Grade Grade Réaction retardée Calderon M et al. Cochrane Syst Rev (1) : CD001936

ITSC – Utilisation de l’adrénaline ActivePlacebo Administration d’adrénaline Participants (%) Injections (%) Administration d’adrénaline Participants (%) Injections (%) (3.4) 14,085 (0.13) 1404 (0.25) 8,278 (0.01) Calderon M et al. Cochrane Syst Rev (1) : CD001936

ITSC - Mortalité USA AAAAI Survey 41 décès entre décès pour 2,5 million injections 15/17 décès : asthmatiques mal contrôlés 50% décès durant la phase de maintenance Bernstein D. et al. JACI 2004; 113:

Safety of sublingual-swallow immunotherapy in children and adults André C. et al Int Arch Allergy Immunol Mar; 121:

Evaluation de la tolérance à l’ITS sublinguale au cours de 8 études cliniques contrôlées – 690 patients : 472 adultes / 218 enfants – 347 patients actif / 343 placebo – 145 effets secondaires dans le groupe actif (40%) –79 dans le groupe placebo (23%) ; –74% d ’ effets locaux et/ou digestifs André C. et al Int Arch Allergy Immunol. 2000; 121:

EnfantsAdultes PlaceboActifPlaceboActif Prurit buccal Aphte buccal1001 Gastro-intestinal Rhinite9239 Asthme61158 Conjonctivite1310 Urticaire2189 Dysphagie0101 Céphalée0140 André C. et al Int Arch Allergy Immunol. 2000; 121: Caractéristiques des réactions secondaires

Systematic reviews of sublingual immunotherapy (SLIT) for allergic rhinitis S. Radulovic, D. Wilson, M. Calderon & S. Durham Allergy

ITSC vs ITSL dans la Rhinite Allergique Tolérance : – Immunothérapie Sous-Cutanée (ITSC) – Immunothérapie SubLinguale (ITSL) – Etudes comparatives ITSC vs ITSL

Méta-analyse ITSL : effets locaux Type de réaction Nbre d’études ITSLPlacebo Nbre total de patients Nbre total d’EIs Nbre total de patients Nbre total d’EIs Prurit oral17/ Œdème buccal Irritation gorge Œdème labial S. Radulovic, et al Allergy 2011 p<0,05

Des effets locaux, principalement en début de traitement en majorité d’intensité légère ou modérée. Effets secondaires liés au traitement les plus fréquents (incidence  5 %) Adultes (%) Enfants (%) Placebo300IR Didier A et al. JACI 2007 et Wahn U et al. JACI 2009 Effets secondaires de l’ITSL Comprimés

Méta-analyse ITSL Solution : effets systémiques (1) Type de réaction Nbre d’études ITSLPlacebo Nbre total de patients Nbre total d’EIs Nbre total de patients Nbre total d’EIs Rhinite14/ Conjonctivite Toux Rhino- conjonctivite Asthme/ Sibilances S. Radulovic, et al Allergy 2011 n.s.

Méta-analyse ITSL Solution : effets systémiques (2) Type de réaction Nbre d’études ITSLPlacebo Nbre total de patients Nbre total d’EIs Nbre total de patients Nbre total d’EIs Gastro- intestinale 17/ Céphalées Prurit / Rash Urticaire Anaphylaxie S. Radulovic, et al Allergy 2011 p<0,05

Tolérance Conclusion Méta-analyse Dans le groupe ITSL, 5 % des patients ont été sortis des études en raison d’effets secondaires comparés à 1% des patients traités avec placebo. Pas de réactions systémiques sévères ni de choc anaphylactique. dans les études cliniques Pas de décès. 45 S. Radulovic, et al Allergy 2011

Conclusion  L’efficacité dans la rhinite allergique de l’ITSC et de l’ITSL est bien établie et apparaît du même ordre de grandeur.  L’efficacité de l’ITSL comprimé (graminées) est démontrée par des études de grande envergure, en double insu contre placebo  Les effets indésirables de l’ITSL sont le plus souvent d’intensité modérée et essentiellement locaux ou gastro- intestinaux alors que l’ITSC comporte des risques de réactions généralisées.

Anaphylaxies à l’ITSL USA : mélange d’allergènes saisonniers et perannuels, Greer Dunsky EH et al. Allergy 2006 Italie : extrait de latex, ALK Antico A et al. Allergy 2006 (1 er choc anaphylactique mais hors indication) Turquie : acariens et mélange de pollens de graminées, STG Eifan AO et al. Allergy 2007 Pologne : acariens, STG : surdosage à la 3 ème année après un arrêt de 3 semaines Blazowski L. Allergy 2008 (1 er choc anaphylactique mais 6x dose thérapeutique) Pays Bas : 2 cas après la 1 ère dose de Grazax ALK et échec de l’ITSC de Groot H et al. Allergy 2009 (1 er choc anaphylactique avec dose thérapeutique)