Survie et phénotypes associés aux mutations TGFBR1 et TGFBR2 : l’expérience du Montalcino Aortic Consortium M. Langeois, G. Jondeau, J. Ropers, E. Regalado, A. Braverman, A. Evangelista, G. Teixedo, J. De Backer, L. Muino Mosquera, S. Naudion, C. Zordan, T Morisaki, H. Morisaki, Y. Von Kodolitsch, S. Dupuis-Girod, S.A. Morris, R. Jeremy, S. Odent, M. Spentchian, M. Aubart, C. Boileau, R. Pyeritz, D. Milewicz, Montalcino Aortic Consortium. 1

2 Le phénotype des pathologies aortiques liées aux mutations TGFBR1 et TGFBR2 rapportées dans la littérature par différents investigateurs est extrêmement variable Heterozygous TGFBR2 mutations in Marfan Syndrome Marfan type 2 Mizuguchi, Nature Genet 2004 A syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by mutations TGFBR1 or TGFBR2 Loeys Dietz Syndrome Loeys, Nature Genet 2005 Mutations in transforming growth factor-beta receptor type II cause familial thoracic aortic aneurysms and dissections. Pannu, Circulation 2005

3 Syndrome associé aux mutations dans les gènesTGFBR1, TGFBR2

4 Syndrome associé aux mutations dans les gènesTGFBR1, TGFBR2 Transmission autosomique dominante gène TGFBR1 chromosome 9q33 gène TGFBR2 chromosome 3p22.

5 Un phénotype de particulière gravité (Loeys BL, N Engl J Med 2006) Cohorte de 54 cas index et 38 apparentés. 90% signes extra-aortiques (hypertélorisme, luette bifide, tortuosité, etc) 98% de dilatation aortique. La survie moyenne est d’environ 37 ans. Seuil chirurgical aortique 40mm  Syndrome de Loeys-Dietz

6 Phénotype TGFBR2 (Attias, Circulation 2009) 71 patients (22 cas index, 45 apparentés) 78% dilatation aortique 14% dissection aortique 45% signes extra-aortiques Survie moyenne 60 ans

7 Les recommandations pour les chirurgies aortiques et le pronostic de ces patients est aujourd’hui basé sur la cohorte de Loeys-Dietz ce qui semble particulièrement agressifs au vu de l’hétérogénéité des phénotypes observés.

Montalcino Aortic Consortium (MAC) 15 centres spécialisés dans les pathologies de l’aorte thoracique 3 centres Sydney 2 centres Texas Saint-Louis Pennsylvanie 4 centres France Hambourg Osaka Ghent Barcelone 8

9 441 patients issus de 228 familles TGFBR1TGFBR2 Nombre de Patients176 (40%)265 (60%) Cas index 72 (40%) 110 (42%) Nombre de Femmes 99 (56%) 138 (52%) Point d’appel du diagnostic Dilatation aortique 31 (18%) 62 (23%) Dissection aortique 28 (16%) 40 (15%) Dysmorphie 16 (9%) 23 (9%) Enquête familiale 100 (57%) 137 (52%) Cohorte MAC Age des patients lors des derniers examens

TGFBR1 vs TGFBR2 10 TGFBR1TGFBR2p Tortuosité53/104 (51%)72/133 (54%)0.8 Hypertelorisme36/138 (26%)62/199 (31%)0.3 Peau translucide63/144 (43%)78/227 (34%)0.08 Cicatrices33/142 (23%)62/218 (28%)0.3 Luette bifide36/139 (26%)72/219 (33%)0.2 Palais ogival48/136 (35%)109/229 (48%)0.02 Craniosynostose11/118 (9%)20/190 (11%)0.8 Score systémique >728/128 (21.9%)34/183 (18.6%)0.6 Malformations cardiaque (BAV, VSD, PDA…)13/154 (8.4%)52/238 (21.8%)<0.001 Prolapsus valvulaire mitrale36/156 (23%)65/244 (27%)0.5 Dissection aortique Type A36 (21%)48 (18%)0.5 Dissection aortique Type B9 (5%)23 (9%)0.2 Evenement extra-aortique20 (11.5%)23 (9%)0.5

TGFBR1 vs TGFBR2 11 Premier évènement aortiqueTGFBR1TGFBR2  Chirurgie de l’aorte ascendante35 (50%)63 (53%)  Dissection aortique type A32 (46%)39 (33%)  Dissection aortique type B3 (4%)16 (13%) Moyenne diamètre aortique avant chirurgie (mm) Moyenne diamètre aortique avant dissection (mm)6550

Femmes vs Hommes 12 Score systémique identique 3,29 vs 3,01

13 TGFBR1TGFBR2 Femmes vs Hommes Pourcentage de patients vivants sans évènements aortiques (chirurgie et/ou dissection)

Facteurs de risque évènement aortique 14 Score systémique identique 3,1 vs 3,4

15 Survie totale (tous décès) Survie sans décès cardiovasculaires Causes des décèsTGFBR1TGFBR2 Dissection aortique 10 Post-opératoire34 Cancer23 Mort subite02 Insuffisance cardiaque 01 épilepsie10 inconnue37 Total 19 (10,7%) 27 (10,2%)

16 En Conclusion  Les signes extra-aortiques sont similaires dans les deux groupes TGFBR1, TGFBR2 et leur fréquence est bien moindre que celle rapportée initialement (20-50% vs 90%).  La présence de certains signes extra-aortique semble associée à un risque de dissection aortique.  Dans le groupe TGFBR1, les femmes présentent moins d’évènements cardiovasculaires que les hommes. Pas de différence dans le groupe TGFBR2.

17 Discussion  Quelle prise en charge pour ces patients?  Seuil chirurgical diamètre aortique?

18 N° 3240: Complications de la grossesse chez les patientes porteuses d’une mutation dans le gène TGFBR1 ou TGFBR2. L’expérience du Montalcino Aortic Consortium. N° 3235: Les facteurs de risque de dissection aortique chez les patients porteurs d’une mutation dans les gènes TGFBR1 ou TGFBR2. Le Montalcino Aortic Consortium. Posters présentés par Myrtille SPENTCHIAN 0.72% chez les femmes porteuses de mutation dans le gène TGFBR1 2.24% chez les femmes porteuses de mutation dans le gène TGFBR2 Dissection aortique survient chez ¼ des patients Favorisée par un diagnostic tardif

19 Hopital Bichat, Paris, Paris, France; G Jondeau, O Milleron, M. Spentchian, M. Aubart, C. Boileau Université Versailles St Quentin, Boulogne, France; J. Ropers Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110; A. Braverman Hospital Universitari Vall d´Hebron, Barcelona, Spain A. Evangelista, G. Teixedo University Hospital Ghent, Belgium; J. De Backer, L. Muino Mosquera Hôpital Pellegrin, Bordeaux, France; S. Naudion, C. Zordan National Cerebral and Cardiovascular Center, Suita, Osaka, Japan; T Morisaki, H. Morisaki Centre of Cardiology and Cardiovascular Surgery, Hamburg; Germany Y. Von Kodolitsch Groupe Hospitalier Est, BRON, France; S. Dupuis-Girod Department of Pediatrics-Cardiology, Texas Children's Hospital / Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030; S.A. Morris, Marfan and Aortic Disease Clinic, Royal Prince Alfred Hospital, University of Sydney, Sydney, NSW, 2006, Australia; R. Jeremy CHU de Rennes; Rennes, France; S. Odent The Children’s Hospital at Westmead, Sydney, Australia. C. Adès M. Bakshi Texas Heart Institute, Baylor College of Medicine, Houston, TX S. Le Maire Smilow Center for Translational Research Philadelphia, PA R. Pyeritz University of Texas at Houston Health Science Centre, Houston, Texas; E. Regalado, D. M. Milewicz Remerciements

20

mm, 20 ans, tortuosité aortique et artérielle, hypertelorisme, peau translucide, luette bifide, score systémique 9, et une malformation cardiaque (PDA). 2.36mm, 50 ans, BSA 1.66, histoire familiale de mort subite et dilatation aortique au 2e degré. Dissection aortique type B découverte tardivement (age 41) mm, 23 ans, BSA 1.62, mère dissection aortique à 26 ans, tortuosité aortique, hypertelorisme, cicatrices, luette bifide, palais ogival, craniosynostose, score systemique 7. 4.Dissection aortique 42.6 mm, 21 ans, histoire familiale de mort subite et dilatation aortique au 2e degré, tortuosité, hypertelorisme, palais ogival, une malformation cardiaque (PDA). 5.Dissection aortique 45 mm, 71 ans, histoire familiale de mort subite et dilatation aortiqu, non examinée. 6.TGFBR1 45 mm, 27 ans, 1.66 BSA, tortuosité, score systémique 15, valve bicuspide.