de la physiologie à la néphroprotection Système rénine angiotensine Aldostérone de la physiologie à la néphroprotection Vincent Esnault CHU de Nice

de la physiologie à la néphroprotection SRAA de la physiologie à la néphroprotection 1/ Physiopathologie du SRAA 2/ Protéinurie 3/ Néphroprotection 4/ Cardioprotection

de la physiologie à la néphroprotection SRAA de la physiologie à la néphroprotection 1/ Physiopathologie du SRAA 2/ Protéinurie 3/ Néphroprotection 4/ Cardioprotection

Enz conversion angiotensine SRAA : 1ère description Angiotensinogène (foie) Angiotensine I Angiotensine II Kininogène Bradykinine Fragments inactifs Rénine (rein) Kallikréine Enz conversion angiotensine (plasma,rein) VD rAT1 Vasoconstriction Aldostérone (rétention Na)

SRAA : 1ère description Aène A I A II A III A IV 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 … Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu Val Ile His Asn … H2N- Rénine A I Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu H2N- -COOH ECA A II Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe H2N- -COOH Exopeptidase A III Arg Val Tyr Ile His Pro Phe H2N- -COOH A IV Val Tyr Ile His Pro Phe H2N- -COOH

Appareil juxtaglomérulaire Glomérule TCP App Juxta Glom + Macula Densa Art Aff TCD Art Eff Artère Interlobaire Henlé

Cellules myoépithéliales (art aff) Appareil juxtaglomérulaire Macula densa Mésangium Extra Glom Cellules myoépithéliales (art aff)  Rénine Mesangium TCP E. Bérard - Nice nmars 2006

de la physiologie à la néphroprotection SRAA de la physiologie à la néphroprotection Questions d’examen 1/ 3 stimuli de la rénine dans le rein (2 diapos)

Stimulation de la sécrétion de rénine 3 stimuli :  PA : Artériole Afférente  Cl-U :  macula densa Stimulation sympathique  barorécepteur

Angiotensinogène (foie) Rénine = étape régulée Angiotensinogène (foie) Angiotensine I Angiotensine II Rénine Feedback négatif ECA Cl- VC Aldostérone (rétention Na+) HTA

Enz conversion angiotens SRAA : 1ère description Angiotensinogène (foie) Angiotensine I Angiotensine II Kininogène Bradykinine Fragments inactifs Rénine Kallikréine VD Enz conversion angiotens AT1 VC Aldostérone facteur réabs Na soif de (TCP, ADH croissance intestin) (Vx, HVG)

Angiotensinogène (foie) SRAA : blocage pharmacologique Angiotensinogène (foie) Angiotensine I Angiotensine II Kininogène Bradykinine Fragments inactifs Anti-rénine Aliskirène AINS VD IEC ARA2 AT1 VC Aldostérone facteur réabs Na soif de (TCP, ADH croissance intestin) (Vx, HVG)

SRAA : un système complexe A I 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu H2N- -COOH NEP A II ECA ECA 2 Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe H2N- -COOH A1-9 ECA 2 Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His H2N- -COOH A1-7 ECA Asp Arg Val Tyr Ile His Pro H2N- -COOH A1-5 ECA Asp Arg Val Tyr Ile H2N- -COOH

de la physiologie à la néphroprotection SRAA de la physiologie à la néphroprotection Questions d’examen 1/ 3 stimuli de la rénine dans le rein 2/ Schéma du SRAA (1 diapo)

SRAA : un système complexe Angiotensinogène Angiotensine I Angiotensine 1-9 Angiotensine II Angiotensine 1-7 Angiotensine 1-5 Aldostérone Rénine (P)RR ECA2 ECA chymase NEP ECA ECA2 ECA AT1 AT2 Mas VC AT1 VD VD TGFb

Effet des IEC IECA IECA NEP Angiotensinogène Angiotensine I Angiotensine 1-9 Angiotensine II Angiotensine 1-7 Angiotensine 1-5 Rénine (P)RR ECA2 IECA NEP IECA ECA2 ECA AT1 AT2 rMas VC VD VD

Effet des ARA II ECA ECA NEP ECA2 Angiotensinogène Rénine (P)RR Angiotensine I Angiotensine 1-9 Angiotensine II Angiotensine 1-7 Angiotensine 1-5 Rénine (P)RR ECA2 ECA NEP ECA ECA2 ECA AT1 AT2 rMas VC VD VD

de la physiologie à la néphroprotection SRAA de la physiologie à la néphroprotection Questions d’examen 1/ 3 stimuli de la rénine dans le rein 2/ Schéma du SRAA 3/ Balance des effets AII / A1-7 et ACE / ACE2 (2 dias)

Balance angio II – angio 1-7 Angiotensine II Angiotensine 1-7 rAT1 Mas Vasoconstriction Vasodilatation Dysfonction endothéliale ↑ Fonction endothéliale Prolifération ↓ Prolifération Hypertrophie ↓ Hypertrophie Fibrose ↓ Fibrose Arythmie Anti-arythmique Thombose ↓ Thrombose ECA 2

ACE / ACE2 ACE ACE2 Angiotensine I Angiotensine II Angiotensine(1-5) Angiotensine(1-7) Angiotensine II ACE ACE2

ECA 2 Protéine membranaire, 805 AA Monocarboxypeptidase Synthèse : rein, cœur, endothélium iléon poumon (récepteur coronarovirus) Transforme : Angiotensine II en angiotensine 1-7 Angio 1-7 / rMas : VD, action antiproliférative

ECA 2 : action extrarénale Souris KO :  résiste au SDRA  VG dilaté et hypertrophié, peu contractile Souris surexprime ECA2 :  résiste à HVG secondaire à A II

ECA 2 rénal Localisation : vaisseaux: endothélium et cellule musculaire lisse glomérule: épithélium viscéral et pariétal tube: surtout TCP, tube collecteur médullaire partout sauf branche ascendante large de Henlé Déficit relatif chez rat hypertendus (SHR, SHRSP, Sabra-SS) Tikellis, Kidney Int 2006,70:34-51 Ferrario, Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005,289:H2281-90 Souris KO : glomérulosclérose chez souris mâle Oudit, Am J Pathol 2006,168:1808-20

ECA 2 : néphropathie diabétique Néphropathie diabétique débutante :  diminution expression glomérulaire de ACE2  diminution de la dégradation de A II  glomérulosclérose par activation des AT1 Néphropathie évoluée :  augmentation de ACE2 tubulaire  diminution de la sclérose interstitielle ?

Dégradation de angiotensine II ? Effets propres de angiotensine 1-7 ? ECA 2 : mode d’action Dégradation de angiotensine II ? Effets propres de angiotensine 1-7 ?

Angiotensine 1-7 : effet cardiaque Apport d’angio 1-7 :  ↓ fibrose cardiaque (modèle DOCA-sel et A II)  ↓ infarctus expérimental  ↓ trouble du rythme  vasodilatation coronaire  ↑ contractilité cardiaque  diminue taux tissulaire A II et ET1 Agoniste récepteur Mas (AVE 0991) :  ↓ insuffisance cardiaque (modèle L-NAME) KO Mas  insuffisance cardiaque, fibrose

Angiotensine 1-7 : effet vasculaire Endothélium :  ↑ vasodilatation induite par acétylcholine  phosphoryle/déphosphoryle eNOS phosphoryle site stimulant : Ser1777 déphosphosphoryle site inhibiteur : Thr495 Cellule musculaire lisse vasculaire :  ↓ prolifération induite par A II  ↓ prolifération néo-intima après stent

Angiotensine 1-7 : effet rénal  Antidiurèse ? Action sur récepteur V2 AVP ?  Natriurèse ? Action sur TCP ?  Inhibe MAPK dans TCP : protège effets délétères de protéinurie ?

SRAA intra-rénal Rénine : juxtaglomérulaire, tube Angiotensinogène : mésangium, TCP ECA et chymase : endothélium, tube ACE2 : Vx, glomérule, tube rAT1 : mésangium, tube, Vx rAT2 : Vx, glomérule, capsule (pro)rénine récepteur : mésangium, Vx, myocytes Aldostérone synthase : cortex

de la physiologie à la néphroprotection SRAA de la physiologie à la néphroprotection Questions d’examen 1/ 3 stimuli de la rénine dans le rein 2/ Schéma du SRAA 3/ Balance des effets AII / A1-7 et ACE / ACE2 4/ Principales voies de régulation du SRAA intra-rénal

SRAA intra-rénal – régulation Rénine : ↑ par ↓ PA, ↓ Cl-U, stimulation sympathique Angiotensinogène : ↑ par A II ECA : génotype ID, +/- stable à la membrane ACE2 : +/- stable à la membrane rAT1 : ↑ par RSS (P)RR : ↓ par RSS et rénine Aldostérone synthase : ↑ par RSS, A II, insuline

rAT2 Vx, glomérule et capsule Vasodilatation (NO et bradykinine) Inhibe rénine  Natriurèse

Récepteurs de rénine – (pro)rénine 1/ Mannose-6-phosphate : M6P/IGF2R)  clairance de (pro)rénine 2/ (pro)rénine récepteur : (P)RR 350 AA, un domaine transmembranaire activation non-protéolytique de (pro)rénine augmente activité de rénine

Prorénine Synthèse constitutionnelle rénale Transformation de prorénine  rénine protéolyse par proconvertase cellule myoépithéliale de l’artériole afférente

Activation du (pro)rénine récepteur Myocytes et cellules mésangiales : ERK1/2 Plasminogen activator inhibitor (PAI1) TGFb1 fibronectine, collagène I, III, IV MAPK p38 et phosphoryle Hsp-27 désorganisation actine et mort cellulaire

Inhibition du (pro)rénine récepteur Pentapeptide bloque fixation de (pro)rénine Néphroprotecteur diabète expérimental normalise A I, AII intrarénal pas de modification de A I, A II systémique cardioprotecteur rat SHR néphroprotecteur diabète souris KO rAT1a Nguyen, Curr Op Nephrol Hypertens 2007,16:129-33

Aldostérone Urine Sang Na+ Noyau 3 Na+ 2 K+ EnaC EnaC Nedd4-2 - SGK 1 - protéasome Noyau rAldoS Na-K ATPase 3 Na+ 2 K+ Sang Aldo Ubiquitin ligase (Nedd4-2) Serum and Glucocorticoïd Inducible Kinase 1 (SGK1) Vallon, Curr Op Nephrol Hypert 2005;14:59-66

Aldostérone : autres effets Glucocorticoid-Induced leucine Zipper (GILZ)  ↓ ERK  ↑ eNaC Inflammation : ↑ NF-kB, ↑ MCP1, ↑ TNFa ↓eNOS Fibrose : CTGF, collagène Stress oxydant : NADPH-oxydase, HO-1 Vallon, Curr Op Nephrol Hypert 2005;14:59-66

ECA : récepteur pour A II Fleming, Circ Res 2006,98:887-96

- - - SRAA : un système complexe + + ECA NEP ECA2 Angiotensinogène Angiotensine I Angiotensine(1-9) Angiotensine II Angiotensine(1-7) A(1-5) A IV - (pro)rénine (P)RR : fibrose, mort + ECA2 + ECA chymase NEP ECA ECA2 ECA AT1 AT2 Mas VC VD VD fibrose ↑Na+U ↓fibrose Aldostérone ↑Na+U ↓Na+U AT4

Bradykinine Kininogène Bradykinine Des[Arg]BK 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 … Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro Phe Arg … H2N- Kallicréine Bradykinine Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro Phe Arg H2N- Carboxypeptidase Des[Arg]BK Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro Phe H2N- ACE Arg Pro Pro Gly Phe Ser H2N-

SRAA - bradykinine Kininogène Angiotensinogène Bradykinine Angiotensine I Angiotensine II Kininogène Bradykinine Fragments des[Arg]BK inactifs Rénine Kallikréine B2 (VD) Enz Conv Angio ECA2 Angio(1-7) B1 (VC) AT1 AT2 (VC) (VD) Mas (VD)

de la physiologie à la néphroprotection SRAA de la physiologie à la néphroprotection Questions d’examen 1/ 3 stimuli de la rénine dans le rein 2/ Schéma du SRAA 3/ Balance des effets AII / A1-7 et ACE / ACE2 4/ Principales voies de régulation du SRAA intra-rénal 5/ Balance VD/VC dans le rein entre les principaux effecteurs (1 diapo)

SRAA – Kinine – NO – NP - ET - AVP A II / AT2 A(1-7) / Mas A II / AT2 (cortex) Bradykinine / B2 NO NP Prostacycline A II / AT1 A II / AT2 (médullaire) Des[arg]BK / B1 ET1 / ETA,ETB Thromboxane Vasoconstriction Vasodilatation

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Néphropathie diabétique (RENAAL) Baisse de protéinurie à 6 mois  IRT Risque de doublement de créatininémie ou IRT Albuminurie basale g/g Albuminurie à 6 mois g/g De Zeeuw, Kidney Int 2004;65:2309-2320

de la physiologie à la néphroprotection SRAA de la physiologie à la néphroprotection 1/ Physiopathologie du SRAA 2/ Protéinurie 3/ Néphroprotection 4/ Cardioprotection

Blocage du SRAA IEC ARA2 P intraglomérulaire et protéinurie VD Arteriole afférente P intraglomérulaire et protéinurie IEC ARA2 VD Arteriole efférente

Médicaments néphroprotecteurs Néphropathie Diabétique Non diabétique Diabète Type 1 ProtU > 1 g/24h Cl Créat > 20 ml/mn IEC Diabète Type 2 ProtU > 0,5 g/24h CréatS < 25 mg/l IEC Microalbuminurie ou protéinurie CréatS < 30 mg/l ARA2 Lewis, NEJM 1993 Brenner, NEJM 2001 Parving, NEJM 2001 Lewis, NEJM 2001 Mashio, NEJM 1996 GISEN, Lancet 1997,1999

Diabète de type 1 Effet protecteur d’un IEC 409 patients 18-49 ans Diabète type 1 depuis > 7 ans Rétinopathie diabétique Protéinurie > 0,5 g/jour Créatininémie < 25 mg/l Critère primaire: doublement de la créatininémie Lewis, N Engl J Med 1993;329:1456

Diabète de type 2 avec protéinurie > 0,9 g/j Effet protecteur d’un ARA2 10 20 30 40 50 60 70 CréatS x2 IRT ou décès (%) Irbesartan Amlodipine Contrôle RRR 23% p=0.006 RRR 20% p=0.02 p=NS mois 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Lewis, N Engl J Med 2001;345:851

Diabète de type 2 avec microalbuminurie Effet protecteur d’un ARA2 5 10 15 20 Apparition macroprotéinurie % Contrôle Irbesartan 150 mg Irbesartan 300 mg 3 6 12 18 22 24 suivi (mois) Parving (IRMA 2), N Engl J Med 2001;345:870

ARA2 : effet antiprotéinurique Bénéfice au-delà de l’effet hémodynamique ? DFG Albuminurie Placebo Irbesartan 150 mg PAM Irbesartan 300 mg 0 24 24+1 Mois Mois Andersen, Diabetes Care 2003,26:3296-302

IEC et non-diabétique - Méta-analyse IRT IRT ou créatS x 2 Jafar, Ann Intern Med 2001;135:73 Klag MJ, Whelton PK, Randall BL, et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med. 1996;334:13-18. SLIDE 54

Jusqu’à quel stade de la MRC ? Survie sans Créat sg x 2 ni IRT Créatininémie à l’inclusion 15-30 mg/L 31-50 mg/L Mois Hou, NEJM 2006,354,131-40

Bénéfice du blocage du SRA Diabétique versus non-diabétique Nombre de sujet à traiter pour éviter un évènement ____________________________________________________ Non-diabétique Diabète type 1 Diabète type 2 IEC(Jafar) IEC(Lewis) ARA2(RENAAL) (IDNT) 2 ans 3,4 ans 2,6 ans 3 ans ____________________________________________________ Créat x2 19 11 22 14 IRT 24 17 17 27 IRT/Décès 31 10 Jafar, Ann Intern Med 2001,135:73-87 Lewis, NEJM 1993,329:1456-62 RENAAL, NEJM 2001,345:861-9 IDNT, NEJM 2001,345:851-60

Candesartan 64 mg versus 16 mg/jour Baisse de protéinurie Candesartan 64 mg versus 16 mg/jour Protéinurie g/24h 16 mg/j 32mg/j 16 mg/j 64 mg/j Schmieder, JASN 2005;16:3038-3045

IEC+ARA2 vs IEC : effet sur la PA Doulton. Hypertension 2005,45,880-6

Néphroprotection IEC +/- ARA2 Pression artérielle Protéinurie Nakao, Lancet 2003;361:117

IEC+/-ARA2 : double créatininémie+IRT T3 + L100 Nakao, Lancet 2003;361:117

COOPERATE : un faux ? 1/ Comparaison des groupes à l’inclusion : Kunz. Lancet 2008,371,1575-6

COOPERATE : un faux ? 2/ Intervalles de confiance des HR à 95% : Ne sont pas symétriques autour de la moyenne en échelle Logarithmique : Ex: Facteurs associés à une survie rénale (Cox) IEC+ARA2 versus IEC 0,38 (0,18 – 0,63) Log -0,420 (-0,745 / -0,201) -0,473 Kunz. Lancet 2008,371,1575-6

IEC+ARA2 : effet sur la protéinurie Versus ARA2 Kunz. Ann Intern Med 2008,148,30-48

Synergie IEC +ARA2 + diurétique Rapport protéinurie/créatininurie Esnault, JASN 2005,16:474-481

Bloquer SRAA + Diurétique + RSS Protéinurie (g/g) PAM (mm Hg) Vogt. JASN 2008,19,999-1007

Bloquer SRAA + Diurétique + RSS ∆ protéinurie (%) Baisse protéinurie sous Losartan Résistant (<25%) Moyen (25-50%) Répondeur (>50%) Vogt. JASN 2008,19,999-1007

Blocage du SRAA bénéfice / risque rénal Arteriole afférente Débit sang Déshydratation Sténose artère rénale Arteriole efférente

Blocage du SRAA bénéfice / risque rénal Rénine Arteriole afférente Débit sang Déshydratation Sténose artère rénale Arteriole efférente

Blocage du SRAA bénéfice / risque rénal Rénine Angiotensinogène Arteriole afférente Débit sang Déshydratation Sténose artère rénale Angiotensine I ECA Arteriole efférente Angiotensine II

Blocage du SRAA bénéfice / risque rénal Rénine Angiotensinogène Arteriole afférente Débit sang Déshydratation Sténose artère rénale Angiotensine I ECA Arteriole efférente Vasoconstriction Angiotensine II

Blocage du SRAA versus ICA Arteriole afférente P intraglomérulaire et protéinurie IEC ARA2 VD Arteriole efférente

Blocage du SRAA versus ICA Arteriole afférente VD ICA P intraglomérulaire et protéinurie Arteriole efférente

de la physiologie à la néphroprotection SRAA de la physiologie à la néphroprotection Questions d’examen 1/ 3 stimuli de la rénine dans le rein 2/ Schéma du SRAA 3/ Balance des effets AII / A1-7 et ACE / ACE2 4/ Principales voies de régulation du SRAA intra-rénal 5/ Balance VD/VC dans le rein entre les principaux effecteurs 6/ Expliquer le principe de la néphroprotection par les agents vasodilatateurs (1 diapo)

Principe de la néphroprotection Diminution de la pression intraglomérulaire (schéma) Corrélée en clinique à la protéinurie résiduelle sous traitement Bénéfice de l’intervention : mieux corrélé avec baisse de protéinurie que baisse de PA IEC si diabète type 1 ou non diabétique, ARA2 diabète type 2 Associé à diurétique et RSS Possible bénéfice des fortes doses d’ARA2 (hors AMM) Association IEC/ARA2 baisse un peu plus PA et protéinurie (mais pas de preuve sur critère dur en prospectif) Risque Ca bloqueur si PA mal équilibré (glomérule ouvert) Cible de protéinurie < 0,5 g/j et PAS entre 110 et 130 mmHg ?

de la physiologie à la néphroprotection SRAA de la physiologie à la néphroprotection 1/ Physiopathologie du SRAA 2/ Protéinurie 3/ Néphroprotection 4/ Cardioprotection

Post-infarctus IEC cardioprotecteur surtout si IRC GFRc >103 mL/min 103-81 mL/min < 81 mL/min 0.0 0.1 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Captopril Placebo Survie sans insuffisance cardiaque CATS 298 patients with a first anterior wall MI randomized captopril or placebo after streptokinase infusion. Cockroft-Gault equation (GFR(c)). In the placebo group, GFR declined by 5.5 min(-1)within 1 year, vs only 0.5 ml min(-1)in the ACE inhibitor group (P<0.05). incidence of chronic heart failure (CHF) within 1 year increased significantly with decreasing GFR(c)(divided into tertiles: 24.0, 28.9, and 41.2%; P<0.01). The risk-ratio for GFR(c)<81 ml min(-1)vs >103 mL min(-1)was 1.86 (95% CI 1.11-3.13; P=0.019). CONCLUSIONS: Renal function markedly deteriorates after a first MI, but is significantly preserved by ACE inhibition. Furthermore, an impaired baseline renal function adds to the prognostic risk of developing CHF in patients after a first anterior MI. p=0.91 p=0.13 p=0.08 50 100 150 200 250 300 350 50 100 150 200 250 300 350 50 100 150 200 250 300 350 Jours Jours Jours Hillege et al, CATS, Eur Heart J 2003,24:412

Diabète de type 2 (RENAAL) Cardioprotection par ARA2 que si IRC Hospitalisation pour insuffisance cardiaque CréatS 9-16 mg/L CréatS 16-20 CréatS 20-36 +144%, p=0.20 - 45%, p=0.011 - 50%, p=0.003 Remuzzi, JASN 2004:15,3117

Diabète de type 2 Microalbuminurie  survie %  15 mg/l (≈  22 mg/24h) 16-40 mg/l (≈ 22-60 mg/24h) 41-200 mg/l (≈ 60-300 mg/24h) 100 50 The impact of microalbuminuria on mortality was investigated in a 10-year follow-up study of 503 predominantly type 2 diabetic patients.1 265 of the patients died, and 58% of the deaths were caused by cardiovascular (CV) disease. Compared with patients with normal morning urinary albumin concentration (UAC  15 µg/min), the relative risk of death for patients with UAC between 15 and 40 µg/min and for patients with UAC between 41 and 200 µg/min were 1.53 and 2.28, respectively. Thus, the probability of survival decreased with increasing levels of UAC within the microalbuminuria range. Microalbuminuria was demonstrated to be a major CV risk factor, and even a minor increase in UAC was associated with increased mortality. A meta-analysis of prospective trials involving patients with type 2 diabetes found that microalbuminuria was associated with an increased odds ratio for all-cause mortality (2.4) and CV morbidity or mortality (2.0). The presence of microalbuminuria may reflect a generalized defect in vascular permeability leading to atherogenesis.2 1 Schmitz and Vaeth, 1988. 2 Dinneen and Gerstein, 1997. 5 10 Années après le diagnostic Schmitz et al, Diab Med 1988;5:126

HOPE: Diabète + 1FRV ou pathologie CV Poids des Facteurs de risque Critère combiné: mort cardio-vasculaire, IDM et AVC + 1 année d’âge + 3% Sexe masculin + 20% PAS, PAD, tabac, BMI NS Diabète + 42% Artérite + 49% Maladie coronaire + 51% Microalbuminurie (30-300 mg/24h) + 59% Insuffisance rénale (créat 124-200 mmol/l) + 40% Microalbuminurie + insuffisance rénale + 108% Mann, Ann Int Med 2001;134:629

Population générale HTA et Albuminurie  Mortalité 5 5 Totale CV 4 4 3 3 RR de mortalité 2 2 1 1 138-142 143-147 148-157 158-167 2 10 100 1000 PAS (mmHg) Albuminurie (mg/L) Compagnies d’assurances 1.3 million subjects (1925-1939) PREVEND; Hillege et al, Circulation 2002;106:1777

Diabète de type 2 (RENAAL) Baisse protéinurie  baisse risque CV % % Evènements CV Insuffisance cardiaque <0% 40 40 >30% 30 30 20 20 <0% 10 10 >30% 12 24 36 48 12 24 36 48 Mois Mois De Zeeuw et al, Circulation, 2004,110:921

HTA + HVG (LIFE) Baisse microalbuminurie  bénéfice CV Survie sans évènements CV Temps (Mois) Ibsen, Hypertension 2005,45:198

de la physiologie à la néphroprotection SRAA de la physiologie à la néphroprotection Conclusions Balance SRAA Bradykinine – NO – PG - NP Activation SRAA HTA fibrose, inflammation Blocage SRAA  protège rein et coeur