Le virus de l’hépatite B historique 1885 - Hypothèse d’une hépatite infectieuse à transmission parentérale - Termes hépatite A et hépatite B (Mac Callum) pour distinguer : - une hépatite à transmission essentiellement orale - une hépatite à transmission parentérale 1964 - Découverte de l’antigène « Australia » par Blumberg qui identifie le premier antigène du virus (futur Ag HBs) 1970 - Visualisation de la particule de Dane

Epidémiologie Véritable problème de santé publique : 2 milliards de personnes infectées 350 millions de porteurs dans le monde 2 millions de décès / an D’après OMS 1997 Maladie virale aiguë et chronique pouvant évoluer vers le carcinome hépato-cellulaire : = 2ème cause de cancer Co-infection possible avec virus satellite delta (HDV) (1997) E.U. A=33% B=21% C=34% D=9% (N=468) Europe du Nord A=73% D=27% (N=22) Bassin méditerranéen A=13% D=87% Afrique A=50% D=20% E=30% (N=10) Asie, Océanie B=64% C=36% (N=11)

Epidémiologie Virus présent dans Virus extrèmement contagieux le sang +++, les sécrétions génitales, sperme, le lait maternel, salive, urines, larmes. Virus extrèmement contagieux * risque d’infection lié à piqûre est de 20 à 30% * contagiosité sanguine de l’HBV est 10 fois supérieure à celle du HCV et 100 x du HIV Transmission Réservoir du virus : Virus humain Modes de transmission : Direct : Sang (transfusion, produits dérivés du sang, AES, soins sans matériel à usage unique, tatouage-piercing, toxicomanie, per partum) Sexuelle : homo et hétérosxuelle Allaitement Verticale : materno-fœtale Indirect : transmission dite « horizontale » (inexpliquée) : Enfant – enfant, Famille, Personne à personne Période de contagiosité : Par rapport à la clinique …..

Histoire naturelle de la maladie Asymptomatique dans 90% des cas Forme symptomatique : Incubation : 30 à 120 jours (10 semaines en moyenne) silencieuse ou Syndrome grippal Ictère pendant environ 2 à 6 semaines Expression clinique augmente avec l’âge Evolution : Convalescence parfois prolongée Forme fulminante (0,1% des cas) Risque de passage à la chronicité (+++ chez enfant) Cirrhose, Hépatocarcinome Asymptomatique 90% Symptomatique 10% Guérison >90% ~5-10% Infection chronique Contage Hépatite chronique « Portage sain » 70% 30% Cirrhose Hépatocarcinome 15% 20% (4%/an) Hépatite aiguë Histoire naturelle de l’infection par HBV chez adulte

Influence de l’âge sur le passage à la chronicité de l’infection

Virus de l’hépatite B : VHB (HBV) Asfarviridae Polyomaviridae Papillomaviridae Circoviridae Birnaviridae Bornaviridae Deltavirus Arteriviridae HEV like Nodaviridae D'après Jawetz et Melnick D’après le 7ème rapport de l’ICTV (Comité International de Taxonomie virale) Mayo 1999

Organisation, structure Morphologie : Particule de Dane = forme complète et infectieuse sphérique 42 nm de diamètre Sphéres et filaments = formes incomplètes (=AgHBs), non infectieuses 22 nm de diamètre

Organisation, structure Organisation structurale Capside : icosaédrique; son déterminant antigénique = Ag HBc Enveloppe : déterminant antigénique = Ag HBs, présent sur les 3 protéines de surface S, préS2 et préS1 HBs S (HBs) PreS1 PreS2 agHBc (capside) polymérase DR1 DR2 Enveloppe Capside

Protéines de surface portant l’Ag HBs Capside portant l’Ag HBc VHB et marqueurs Sang Protéines de surface portant l’Ag HBs Ag HBs Ac anti-HBs Ac anti-HBc Capside portant l’Ag HBc Ag HBe Ac anti-HBe ADN VHB Génome : ADN

Organisation, structure Organisation génétique Un génome ADN partiellement double brin de 3,2 kb 4 ARN poly A dont le pré-génomique 3 protéines de surface, 1 de capside, 1 polymérase, 1 régulatrice, 1 sécrétée = +/- 7 protéines

Multiplication du VHB Il n’existait pas de modèle cellulaire permettant la culture du virus. Difficulté d’études Depuis peu réplication en culture du VHB possible Tropisme cellulaire : hépatocytes +++, mais ADN viral retrouvé également dans monocytes, lymphocytes, pancréas, peau et reins Réplication initiée dans le noyau : Complément de synthèse du brin + de l’ADN viral Synthèse de cccDNA (= forme superenroulée jouant un rôle dans le portage chronique et réactivations) Synthèse d’un ARN prégénomique Rétrotranscription en ADN (brin -, puis brin + incomplet) dans la particule virale.

Le cycle de réplication du VHB Bâtonets, sphères Récepteur ? Endocytose Fusion avec la membrane décapsidation polymérase ADN réticulum Réverse transcription forme ADN mature (CCC) ARN 3,5 kb 2,4 kb 2,1 kb 0,7 kb noyau HBc, Polymérase, Hbe HBs (gp36/gp46) HBs (gp25) HBx régulation HEPATOCYTE

Synthèse des protéines Protéines de l’enveloppe AAAAAAA promoteur ARN pré S AUG pré S1 gp46 pré S2 gp36 promoteur ARN S HBs gp25 AUG AUG AUG Protéines glycosylées HBs majoritaire Pré S1 myristilée Protéines de capside c et e AUG AUG AUG AUG AAAAAA HBe Peptide signal HBc Fixation à l’ADN

Mutations et conséquences Attention aux pièges : Mutations Hépatite B sérologiquement silencieuse Mutants précore = mutant pré-C Mutations fréquentes : 50 à 60% en France Même mode transmission/virus sauvage Conséquences : Pouvoir pathogène et clinique : poussées plus sévères ABSENCE d’Ag HBe dans le sérum, CV plus faible Rôle dans carcinogénèse? Prédisposition à une hépatite fibrosante cholestatique en POST-GREFFE ? Gène préC Gène C S A U V G E ATG ATG TAG 1814 1901 Pré-protéine 2450 Peptide signal Clivage Ag HBe Ag HBc M U T A N Gène préC Gène C ATG TAG ATG STOP 1814 1901 2450 Mutation G1896A, (1898, 1899)

Mutants région S : Mutations ou insertion de nucléotides Conséquences : Échappement à la sérothérapie et à la vaccination Faux négatifs aux tests de dépistage de l’AgHBs => risque pour dépistage don du sang (s’aider des AC anti HBc) Phénomène rare Favoriserait évolution vers hépatocarcinome? Autres : Mutation HBX : rôle dans cancérogénèse Mutants Ag HBc Mutants ADN polymérase (sous TRT) => échappement TRT Il existe des cas d’hépatite B sérologiquement silencieuse ! Classiquement : disparition AgHBs mais ADN viral +

HBV - Traitements Curatifs Interféron- Vidarabine Lamivudine (3TC) adénofir échappements

HBV - Vaccination Vaccin recombinant – protéines S ou pré-S 3 injections distantes d'un mois rappel à un an immunité protectrice de 95 à 98 % vaccins monovalents HBV bivalents HAV+HBV pour la nourrisson hexavalents (dipht, téta,coque, polio, haemophilus, HBV) existence de mutants d'échappement à la vaccination

Mécanismes physiopathologiques Hépatite aiguë : réponse immunitaire de clairance virale avec destruction des hépatocytes infectés via T CD8 et T CD4 Hépatite chronique résolutive Phase 1 = tolérance immunitaire : Réplication virale +++, absence de lésions histologiques (foie) Phase 2 = clairance immune : Décroissance de la réplication virale, destruction des cellules infectées Phase 3 = rémission : Séroconversion anti Hbe, possible intégration du VHB dans le génome, diminution réplication virale et inflammation => évolution vers la résolution. Hépatite chronique non-résolutive Phase 1 = tolérance immunitaire, réplication virale +++, +/-absence de lésions histologiques Stade 1 : fibrose Stade 2 : fibrose / cirrhose Stade 3 : fibrose / cirrhose / hépatocarcinome

Variabilité génétique du VHB 8% de variablité inter-génotypes Actuellement 8 génotypes (H) Sérotypes: sous-types a (toujours)/ d ou y / w ou r adw: ubiquitaire ayw: Afrique et Europe adr: Océanie et Extrème Orient ayr: Inde et Vietnam D et C mauvaise réponse au traitement IFN (/A et B) Conséquences cliniques

Evolution marqueurs biologiques de l’infection (hépatite aiguë) Marqueurs directs : Ag HBs AgHBe ADN viral Marqueurs indirects : AC HBc (IgM et IgG) AC anti HBe AC anti HBs Ag HBs IgM anti-HBc

Evolution marqueurs biologiques de l’infection (hépatite chronique)

Profils sérologiques communs - + vacciné +/- IgM IgG -/+ Ac anti- HBe Ac anti-HBs ADN Ac anti- HBc Ag HBe Ag HBs Hépatite chronique Porteur « inactif » Séroconversion « e » Mutant pré-C Hépatite guérie Hépatite aiguë Marqueurs sérologiques