NEUROMEDIATEURS Acétylcholine Amines biogènes - dopamine (DA) - noradrénaline (NorA) catécholamines - adrénaline - sérotonine (5-hydroxytryptamine) (5-HT) Acides aminés - AA excitateurs : glutamate - AA inhibiteurs : acide-g-aminobutyrique (GABA) Peptides - opioïdes endogènes, …. Divers - oxyde nitrique (NO) - purines: adénosine, ATP

NEUROMEDIATEUR : DOPAMINE (DA) Récepteurs dopaminergiques D1 et D2 Effets en Périphérie Neuromédiateur SNC rôle dans motricité, comportement, cognition, récompenses, inhibition prolactine, émétisant Maladie de Parkinson: dégénérescence voies DA nigrostriatales Antiparkinsoniens : stimulants DA Schizophrénie : rôle de DA mésolimbique et corticale Neuroleptiques = antipsychotiques : antagonistes DA

Médicaments antiparkinsoniens Neurologie 30 oct 014 DCEM1 laurence.moachon@parisdescartes.fr

PLAN Etiologies du syndrome parkinsonien Médicaments de la maladie de Parkinson 1. Anticholinergiques 2. Stimulants dopaminergiques 2.1. Lévodopa 2.2. Inhibiteurs de COMT 2.3. Inhibiteurs de MAO-B 2.4. Agonistes dopaminergiques 2.5. amantadine

Syndrome parkinsonien H ypertonie A kinesie T remblements de repos Ils ne peuvent pas se hat er !

Etiologies des Sd parkinsoniens 1) Maladie de Parkinson Dégénérescence des voies DOPAMINERGIQUES nigrostriatales 1817 «shaking palsy» Substance noire normale Substance noire dans la maladie de Parkinson

Dopamine : neuromédiateur Tyrosine L-dopa dopa-décarboxylase Dopamine Terminaison du neurone de la substance noire Dopamine : neuromédiateur MAO-B COMT Neurone post- synaptique du striatum Récepteurs D1 et D2 COMT: catéchol-O-méthyltransférase MAO: monoamine oxydase HVA: acide homovanilique Transmission du message

Etiologies des Sd parkinsoniens 2) d’origine toxique ou pharmacologique - Toxine MPTP (méthyl-phényl-tétrahydropyridine) - Réserpine - Neuroleptiques et certains sédatifs tels que le Théralène® (alimémazine) et des antivomitifs (Primpéran® (métoclopramide) : bloquent la transmission dopaminergique. - trimétazidine (Vastarel®), - qq autres

Etiologies Tyrosine L-dopa Dopamine - Toxine MPTP Terminaison - Réserpine - Neuroleptiques Terminaison du neurone de la substance noire Neurone post- Synaptique du striatum Récepteurs D1 et D2 Transmission du message

la MALADIE de PARKINSON MEDICAMENTS de la MALADIE de PARKINSON 1. Anticholinergiques 1870: atropine Médicaments actuels trihexyphénidyl (Artane) tropatépine (Lepticur) bipéridène (Akinéton) Effets indésirables atropiniques: constipation, rétention urinaire dimin. sueurs, bouche sèche, glaucome aigu, confusion, délire Charcot par Nadar Baies de belladone Atropos belladona

la MALADIE de PARKINSON MEDICAMENTS de la MALADIE de PARKINSON 2. Stimulants dopaminergiques pour essayer de rétablir la transmission dopaminergique nigrostriatale

2.1. lévodopa 1960 bioprécurseur de la dopamine Tyrosine L-dopa Terminaison du neurone de la substance noire Neurone post- synaptique du striatum Récepteurs D1 et D2 Transmission du message

L-dopa L-dopa passe la BHE R dopamine dopa-décarboxylase Dopamine, ne passe pas la BHE

L-dopa L-dopa R dopamine + bensérazide = Modopar + carbidopa = Sinemet dopa-décarboxylase dopamine

EFFICACITE de la LEVODOPA Le traitement le plus efficace, Supérieur aux agonistes dopaminergiques Action symptomatique sur la rigidité, l’akinésie et le tremblement, Pas d’action neuroprotectrice

EFFETS INDESIRABLES de la LEVODOPA Complications motrices DYSKINESIES: mvts choréo-athétosiques, balliques, … Effet de fin de dose Effets on / off

B) En relation avec la stimulation d’autres voies dopaminergiques Mésolimbique et cortical tr psychiatriques : hallucinations, délire Comportements pathologiques . . . . . Area post rema nausées, vomissements Tubero-infundibulaire Inhibition de la sécrétion de prolactine Troubles du sommeil

C) Effets périphériques Nausées, vomissements Hypotension orthostatique, troubles du rythme Coloration des urines (pigmentation des cartilages)

2.2. INHIBITEURS DE COMT R dopamine L-dopa L-dopa COMT 3-O-méthyldopa

L-dopa L-dopa entacapone 2.2. INHIBITEURS DE COMT, tjrs associés à la levodopa R dopamine L-dopa L-dopa entacapone COMT -entacapone (Comtan) -levodopa/carbidopa/entacapone (Stalevo) -tolcapone (Tasmar) 3-O-méthyldopa

sélégiline 2.3. INHIBITEURS de la MAO-B MAO-B R dopamine sélégiline (Déprenyl) rasagiline

2.3. INHIBITEURS DE MAO-B Seul, au début de la maladie Ou associé à la lévodopa

2.4. AGONISTES DOPAMINERGIQUES

2.4. AGONISTES DOPAMINERGIQUES Demi-vie plus longue que levodopa Moins de complications motrices Permettent en monothérapie de retarder l’introduction de la lévodopa Moins puissants que la lévodopa

2.4. AGONISTES DOPAMINERGIQUES Troubles psychiatriques Oedèmes des membres inférieurs Attaques de sommeil Comportements pathologiques

2.4. AGONISTES DOPAMINERGIQUES (suite) Non ergotés Agonistes D2 ropinirole (Requip) pramiprexole (Sifrol) piribédil (Trivastal) apomorphine rotigotine (Neupro)

2.4. AGONISTES DOPAMINERGIQUES (suite) Dérivés ergotés à oublier comme TT…… pergolide (Célance) bromocriptine (Bromo-kin) Fibrose valves cardiaques stimulation R 5-HT2B Fibrose de séreuses : rétropéritonéale, pleuropulmonaire, péricardique.

Stimulation libération dopamine Blocage des récepteurs NMDA 2.5. amantadine Effet modeste Stimulation libération dopamine Blocage des récepteurs NMDA amantadine (Mantadix)

RECAPITULATIF: stimulation DA dans la maladie de Parkinson amantadine stimulation de libération sélégiline IMAO-B R Agoniste des récepteurs dopamine ropinirole, apomorphine pergolide, bromocriptine,… L-dopa L-dopa bioprécurseur Modopar Sinemet + entacapone Inhibiteur de COMT Inhibiteur de dopa-décarboxylase 3-O-méthyldopa dopamine

Quelques principes Jamais d’arrêt brutal de lévodopa ou des agonistes Diagnostic: adresser le patient au spécialiste, avant TT. Début par agoniste dopaminergique ou inhibiteur MAO-B Fractionnement des prises de lévodopa quand dyskinésies, formes retard, ajout d’inhibiteur de COMT Si vomissements: dompéridone, antagoniste dopaminer- gique qui ne franchit pas (ou mal) la BHE Si troubles psychiatriques : neuroleptique atypique seulement envisageable, type clozapine

AUTRES NEUROMEDIATEURS

ACETYLCHOLINE Ach Récepteurs M (muscariniques) et N (nicotiniques) Neuromédiateur en Périphérie Ach, médiateur du parasympathique : bradycardie, sécrétions exocrines, accélération du transit, émission d’urines, myosis… Neuromédiateur SNC rôle dans : attention, apprentissage, mémoire Alzheimer : dégénérescence de neurones Ach, notamment Stimulants cholinergiques dans Alzheimer : anticholinestérasiques Et aussi, récepteurs N à la jonction neuromusculaire

NORADRENALINE NorA ou NorE norépinéphrine Récepteurs a et b adrénergiques Neuromédiateur en Périphérie NorA, médiateur du sympathique : CIBD+ (b), B/D (b), V/C (a), etc…… Neuromédiateur SNC rôle dans : états de conscience, humeur, motivation, régulation de la PA, etc Antidépresseurs inhibiteurs recaptage NorA et 5-HT

SEROTONINE 5-HT Récepteurs nombreux 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3,……….5-HT17 Neuromédiateur SNC rôle dans : régulation de l’alimentation, humeur, périodes d’éveil Sd dépressif : théorie manque de sérotonine Antidépresseurs stimulants sérotoninergiques : inhibiteurs sélectifs recaptage 5-HT Et aussi, sérotonine dans plaquettes, tube digestif,

GLUTAMATE récepteurs : NMDA (fixe le N-méthyl-D-aspartate) et « non-NMDA » acide aminé excitateur rôle dans apprentissage et mémoire dans plasticité neuronale excitotoxicité, mort neuronale Rôle du glutamate dans la mort neuronale Mie d’Alzheimer Dans maladie d’Alzheimer : Mémantine, antagoniste des R. NMDA du glutamate

GABA acide g-aminobutyrique récepteurs : GABAA couplé à un canal chlore, GABAB, GABAC acide aminé INHIBITEUR Dépresseur du SNC Benzodiazépine, Barbituriques : stimulation R. GABAergiques anticonvulsivants, hypnotiques.

ex. opioïdes : bêta-endorphines, dynorphine, enképhaline PEPTIDES ex. opioïdes : bêta-endorphines, dynorphine, enképhaline récepteurs µ, d, k rôle dans atténuation de la douleur, bien-être, …. Antalgiques : morphine, tramadol, codéïne, AGONISTES µ