Syndrome CMMRD Nouveaux outils diagnostiques basés sur l’instabilité des microsatellites et la tolérance des lymphocytes aux agents méthylants Dr Chrystelle Colas Assises de génétique Janvier 2016 Sahra Bodo, Martine Muleris, Alex Duval ”Microsatellite instability and cancer” INSERM / UMRS938 CDR St Antoine

Difficultés diagnostiques Lavoine et al. J Med Genet. 2015 Wimmer et al. J Med genet 2014 Syndrome CMMRD TCL/ lymphome 3 ans CCR 29 ans Inactivation du système MMR constitutionnelle par 2 mutations constitutionnelles Age moyen à la première tumeur : 7 ans Taches café au lait (97%) CCR 22 ans + 3 ad 3 ad 23 ans 1 ad 24 ans Glioblastome 34 Endomètre 36 K duodénal 36 Tumeur de type Lynch Autres Hémopathies Tumeurs cérébrales Difficultés diagnostiques

Tolérance à la méthylation Bodo et al, 2015 Gastroenterology Utilisation des caractéristiques fonctionnelles des cellules tumorales MMR ko pour l’étude des lymphocytes immortalisées des patients CMMRD Lymphocytes primaires NR27 BAT26 NR21 Enfant CMMR-D MSH6 ko Père Mère 1. Phénotype MSI Signature fonctionnelle spécifique du syndrome CMMRD Lymphocytes immortalisés cultivés -1 pb -3 pb Ev MSI (Ex vivo MSI) 2. Tolérance à certains agents génotoxiques Tolérance à la méthylation G C CH3 Agent méthylant Apoptose T mismatch MMR proficient MMR ko

Complément aux analyses constitutionnelles Bodo et al, 2015 Gastroenterology A. Case-control study MNNG tolerance assay CMMRD n=14 MSH6 n=13 PMS2 n=4 MLH1 n=11 MSH2 n=12 no MMR alteration n=12 MSH6 PMS2 MSH2 MLH1 CMMRD n=14 no MMR alteration n=11 LS n=12 P<.0001 P=.0305 evMSI assay B. At-risk patients no MMR alteration n=10 1 MMR alteration n=5 2 MMR alterations n=8 LS n=40 Complément aux analyses constitutionnelles

Ingham et al , 2012 Hum mutation Bodo et al, 2015 Gastroenterology Feuille de demande pour tests fonctionnels à la recherche d’un syndrome CMMRD 5 CMMRD /14 patients testés Contact : fabienne.dufernez@aphp.fr

Merci Signalez vos patients ! laurence.brugieres@gustaveroussy.fr Biologie moléculaire hôpital St Antoine : Brigitte Litra, Fabienne Dufernez, Olivier Lascols Cliniciens, biologistes, anatomopathologistes Consortium européen “Care for CMMR-D” Signalez vos patients ! laurence.brugieres@gustaveroussy.fr chrystelle.colas@aphp.fr Les patients et leurs familles