« La grippe » Dr Laurence OLLIER – Laboratoire de Virologie – CHU de Nice 28 novembre 2011

La grippe = ? Infection respiratoire aiguë D’origine virale Evoluant sous forme d’épidémies, parfois mondiales : pandémies

Historique Descriptions cliniques de grippe très anciennes: 30 aine de pandémies entre 1510 et Pandémies du 20 ème siècle :  : « Grippe espagnole » (virus A/H1N1) 20 millions de personnes tuées (âgées de 20 à 40 ans!)  : « Grippe asiatique » (virus A/H2N2)  : « Grippe de Hong-Kong » (virus A/H3N2) Pandémie du 21 ème siècle : 2009 = Grippe « mexicaine », grippe « porcine », grippe « A/H1N1sw »

Des virus grippaux Taxonomie : Famille : Orthomyxoviridae Genre : Influenzavirus Type : Virus Influenza A, B et C Sous-type : pour Virus Influenza A uniquement La famille des Orthomyxoviridae comprend les virus de la grippe humaine et des grippes animales : Virus Influenza A : sous-types « animaux » et « humains » Virus Influenza B et C :  strictement humains

Distribution et transmission des virus grippaux de type A

Structure du virus Génome : ARN, simple brin, polarité négative, segmenté : 8 segments (7pour C) codant chacun pour 1 à 2 gènes Capside hélicoïdale (nucléoprotéine NP) associée aux polymérases (PB2, PB1, PA) Enveloppe où sont ancrées les molécules de : Hémagglutinine HA : permet l’attachement du virus à la cellule cible Neuraminidase NA : permet le détachement du nouveau virus de la cellule hôte Complexe ribonucléoprotéique (RNP) : segment d’ARN entouré par nucléoprotéines Microscopie electronique Protéine M2 Protéine M1

Dénomination d’un virus grippal Indications permettant l’identification : Type A, B ou C Espèce animale d’origine (si souche non « humaine ») Origine géographique du 1er isolement Numéro d’ordre de la souche Année d’isolement En plus pour les virus de type A : antigènes de surface : HA (1 à 16) et NA (1 à 9) Exemple : Composition d’un vaccin « grippe saisonnière »

Virus grippaux ayant déjà infecté l’homme Virus Influenza B H1N1H2N2H3N2H5N1 Virus Influenza A Virus Influenza C et …

Cycle viral Cellule Noyau

Cycle viral

Réponse immunitaire : oui, MAIS… Infection => synthèse d’Anticorps : MAIS … variations antigéniques de HA et NA : càd une souche contient des déterminants antigéniques communs aux souches qui existaient plusieurs années auparavant, et des déterminants antigéniques nouveaux. 2 types de variations antigéniques : mineure et majeure Anticorps anti-HA anticorps neutralisants : protecteurs AC anti-NA AC non neutralisants (mais limitent la quantité de virus produits) AC anti-NP, M, … AC non neutralisants

Variations antigéniques des virus grippaux Virus grippal à l’origine :

Variations antigéniques des virus grippaux Virus grippal à l’origine : Variations mineures : « Glissement antigénique »  épidémies ; il existe immunité croisée entre 2 variants consécutifs

Variations antigéniques des virus grippaux Virus grippal à l’origine : Variations mineures : « Glissement antigénique »  épidémies ; il existe immunité croisée entre 2 variants consécutifs Variations majeures : « Cassure antigénique »  pandémies ; absence d’immunité croisée entre 2 sous-types A

Variations mineures = « glissement antigénique » Mécanisme génétique : Erreurs lors réplication virale  mutations dans gène viral codant pour les protéines de surface HA ou NA Conséquences des mutations : Rien : « mutations silencieuses » Variations antigéniques dans l’HA ou NA = « variations mineures » Cellule cible Erreur lors de réplication du génome dans la cellule hôte Virus

Variations majeures = « cassure antigénique » Mécanisme génétique : Introduction d’un nouveau gène viral codant pour nouvelle HA (+/- NA) : Soit circulation chez l’homme d’un virus mosaïque contenant un nouveau gène d’HA : ce virus résulte d’un échange de segment de génome viral entre virus d’origine animale et virus d’origine humaine co-infectant même cellule Soit circulation chez l’homme d’un virus d’origine animale totalement nouveau pour l’homme, et qui contient un nouveau gène d’HA Conséquences : HA (+/- NA) nouvelles  «variations antigéniques majeures» Co-infection d’une même cellule Virus Cellule Virus mosaïque

Variations antigéniques Mécanisme génétique : mutations ds gène codant HA (+/-NA) Conséquences antigéniques : glissement antigénique Conséquences épidémiologiques: apparition de nouveaux variants responsables d’épidémies par diminution de l’immunité croisée (accumulation des variations  anticorps sont de moins en moins efficaces : certaines personnes sont protégées, d’autres non) Virus de type A et B Mécanisme génétique : nouveau gène codant HA (+/-NA) Conséquences antigéniques : cassure antigénique Conséquences épidémiologiques: apparition de nouveaux sous-types responsables de pandémies (anticorps inefficaces : personne n’est protégé) Uniquement les virus de type A Variations mineuresVariations majeures

Pandémies du XXème siècle D’après Belshe RB. « The origins of pandemic influenza--lessons from the 1918 virus ». N Engl J Med Nov

Grippe aviaire A (H5N1) Passage de la barrière d’espèce d’un virus aviaire hautement pathogène Craintes : Cassure antigénique => réassortiment du virus aviaire A/H5N1 avec un virus humain circulant Glissement antigénique (A/H5N1) => adaptation chez l’homme

Grippe A / H1N1sw : origine ? Science Express on 22 May 2009 ; Science 10 July 2009 Pas un virus aviaire, ni un réassortant aviaire/humain chez le porc MAIS … : transmission d’un virus « porcin » à l’homme, virus mosaïque issu de 4 virus porcins

Epidémiologie Caractéristiques : haut pouvoir de diffusion mortalité non négligeable variations antigéniques+++ => cas sporadique à épidémies parfois mondiales Pandémies : pour le sous-type A intervalles d’au moins 10 ans 80 à 100% de la population Epidémies inter-pandémiques : 2 à 3 ans pr grippe A / 3 à 6 ans pr grippe B touche 5 à 20 % de la population période : automne et hiver (janvier-février)

Physiopathologie contamination directe inter-humaine voie d ’entrée : aérienne (via les gouttelettes en suspension dans l’air) inflammation du tractus respiratoire supérieur : rhino-pharynx, trachée, bronches nécrose des cellules ciliées et des cellules à mucus

Portage viral Période : Avant les symptômes : 1 à 2 jours Après les symptômes : 4 à 5 jours = période de contagiosité plus important chez l’enfant, plus prolongé chez l’immunodéprimé

Clinique Incubation : très courte càd 1 à 2 jours Clinique : début brutal +++ symptômes généraux : fièvre élevée, frissons, douleurs diffuses (courbatures, rachialgies, myalgies,...) puis symptômes locaux : irritation conjonctivale- laryngotrachéale, bronchique fièvre : 3 à 5 jours, allure diphasique (V grippal)

Evolution Habituellement : favorable càd guérison rapide en qq jours avec persistance asthénie (1 à 2 semaines) Complications : dues au virus : grippe maligne surinfections bactériennes : otites, pneumonies décompensations de pathologies sous-jacentes : cardiaque, pulmonaire,...

Diagnostic Diagnostic : clinique +++ (symptomatologie et contexte épidémiologique +++) Biologique, indiqué pour :  reconnaître le début d’une épidémie  formes cliniques rares, sévères,... Méthodes diagnostic biologique (cf cours précédent) : direct (= recherche la présence du virus dans l’organisme)  plvt : nasal ( aspiration, écouvillonnage)  virus : détection d’antigène grippal +++, génome viral indirect (= mise en évidence de la réponse de l’organisme)  = titrage des AC à 2 semaines d’intervalle  c’est trop tardif => à visée épidémiologique

Vaccination contre grippe saisonnière La séroprotection: obtenue en général en 2 à 3 semaines ; dure  de 6 à 12 mois. Efficacité du vaccin La couverture à 100% n'existe pas : on estime que le vaccin antigrippal est efficace au mieux dans 80% des cas. Les effets secondaires: mineurs (douleur au point d'injection). Indications : sujets à haut risque : > 65 ans, pathologie chronique, … sujets au contact de personnes à haut risque (entourage familial, personnel soignant). personnel de certains groupes industriels. Les contre-indications : Allergie aux protéines de l’œuf.

Préparation du vaccin… Virions cultivés sur œufs de poule embryonnés de 11 jours, puis inactivés et purifiés 1 à 4 œufs / dose de vaccin, soit 10 à 30 millions d’œufs / campagne de vaccination en France Plusieurs mois de préparation !

Dans la notice du vaccin grippe saisonnière… Composition : vaccin inactivé comportant des particules virales fragmentées Composition adaptée aux nouveaux variants (grâce à la surveillance épidémiologique) Composition ré-évaluée chaque année => vaccination annuelle (  octobre) 3 souches :  2 sous-types A (H1N1, H3N2)  1 type B Recommandations pour hiver 2011/ une souche analogue à A/California/7/2009 (H1N1) - une souche analogue à A/Perth/16/2009 (H3N2) - une souche analogue à B/Brisbane/60/2008.

Armes thérapeutiques Vaccin Inhibiteurs de la NA

Inhibiteurs de la neuraminidase : mode d’action Moscona A. « Neuraminidase inhibitors for influenza » N Engl J Med Sep 29

Conclusion Infection respiratoire aiguë D’origine virale Evoluant sous forme d’épidémies, parfois mondiales (pandémies) car les virus sont très variables Contre laquelle un vaccin existe, vaccin dont la composition est réadaptée chaque année Qui a pensé à sa vaccination?