Initiation d’un traitement empirique en réanimation : pour quel patient ? Quand traiter ? Y. Cohen Hôpital Avicenne, Bobigny, France

Etude prospective candidémies Mortalité globale 61 % vs 12 % Mortalité attribuable de 49 % Wey Arch Intern Med 1988; 142: Gudlaugsson CID 2003; 37: Comparative sur 2 périodes : vs FACTEURS PRONOSTIQUES Amélioration du pronostic ces dernières années ?

n = 88n = %49% (IC 95: 26-49%)(IC 95: 38-60%) FACTEURS PRONOSTIQUES Amélioration du pronostic ces dernières années ? cas Contrôles Wey Arch Intern Med 1988; 142: Gudlaugsson CID 2003; 37:

Influence du délai d’initiation du traitement

Mortalité Hospitalière 31,8% < to 48> % Mortalité hospitalière Délai de mise Antifongique (Heures)

Influence du délai d’initiation du traitement

230 patients avec Candidémie 4 Centres aux USA Culture dayDay 1Day 2Day ≥ 3 Délai de mise sous fluconazole Mortalité (%)

Almirante J Clin Microbiol 2005; 43: Etude prospective sur 24 mois et 14 hôpitaux 1 HC + Mortalité précoce 3 à 7 j Antifongique adéquat dans les 5 premiers jours Etude de la sensibilité par L’EUCAST Influence du délai d’initiation et de l’adéquation du traitement

345 candidémies avec 351 candida : –C. albicans 51 %, C. parapsilosis 23 % –C. tropicalis 10 %, C. glabrata 8%, C. krusei 4 % Influence du délai d’initiation et de l’adéquation du traitement Faible résistance Fluconazole –C. albicans –C. parapsilosis –C. tropicalis Candida glabrata : 5 % de résistance 16 % CMI entre 16 et 32 microg/mL

Mortalité Précoce 22 % : –C. albicans 24 % –C. parapsilosis 6 % –C. tropicalis 33 % –C. glabrata 31% –C. krusei 17 % Mortalité 44 % : –C. albicans 47 % –C. parapsilosis 28 % –C. tropicalis 59 % –C. glabrata 50 % –C. krusei 46 % Influence du délai d’initiation et de l’adéquation du traitement

Mortalité Précoce : –Traitement par antifongique : OR 0,05 [0,01-0,2] –Retrait du KT : OR 0,3 [0,1-0,9] –Cancer Hématologique : OR 3,5 [1,1-10,4] Influence du délai d’initiation et de l’adéquation du traitement Mortalité Tardive : –Traitement antifongique adéquat avec retrait du cathéter central : OR 0,2 [0,08-0,8] –VM : OR 7,5 [2,6-21,1]

Conclusions de ces résultats Diagnostic Précoce Traitement Empirique Préemptif Un traitement adéquat précoce Absence d’amélioration du pronostic Prophylactique

DEFINITIONS Confusion fréquente dans la littérature Traitement empirique dans les Publications Choix de l’antifongique avant identification de la levure Traitement Probabiliste Décision de mettre un antifongique chez des patients à risque avec un prélèvement Mycologique positif sans «valeur diagnostique» Infection + / Mycologie + Traitement préemptif

DEFINITIONS British Society for Antimicrobial Chemotherapy Working Party. Int Care Med 1994; 20: Traitement empirique : Traitement appliqué à un patient suspect de présenter une mycose invasive, mais sans aucune confirmation microbiologique, histologique ou sérologique Infection + / Mycologie - Traitement préemptif : Traitement préventif appliqué à un patient donné qui présente des risques élevés de développer une mycose invasive Infection ± / Colonisation + Infection + / Mycologie ±

Traitement Empirique Choc septique précoce (<24h) Abdominale ou pneumopathie nosocomiale Etude Double aveugle : Fluconazole vs Placebo Jacobs Crit Care Med 2003; 31: Pneumonia DC Fluco Placebo 28% (ns) 42% Abdominal FlucoPlacebo 14% (0,013) 65% Immunodéprimés 4 8 Défaillance d’Organe1,7 (0,01) 2,8 DC 30 jours : Fluco 22% vs Placebo 54% p = 0,015

Etude randomisée en double aveugle Patients non neutropéniques de réanimation sur 6 ans Patient –96 h de réanimation –APACHE 2 ≥ 16 –Fébrile depuis 4 jours –Sous ATB à large spectre pendant au moins 4 jours –Cathéter central Fluconazole 800 mg/j vs Placebo pendant 14 jours Traitement Empirique Schuster Ann Intern Med 2008; 149:83-90

Critères efficacité : –Absence de T° pdt 3 jours –Absence d’IFI –Pas d’autres antifongiques systémiques –Comité indépendant de 6 experts Durée de Séjour en réanimation et à l’hôpital Mortalité à 30 jours Traitement Empirique

Résultats Traitement Empirique FlucoPlacebo n Délai Réa (j)9,59 APACHE TNP70 (57%)65 (51%) I Rénale70 (57%)65 (51%) Col ≥ 1site28 (23%)24 (19%)

Résultats Traitement Empirique FlucoPlacebo n Succès Thérapeutique 44 (36%)48 (38%) Candidose Inv.6 (5%)11 (9%) Candidémie02 DC29 (24%)22 (17%)

Résultats Traitement Empirique FlucoPlacebo Col > 1site3236 Succès10 (31%)10 (28%) Candidose Inv.5 (15%)9 (25%) % des Cand. Inv.84 %82 % Aucune Candidose invasive chez les patients non colonisés

Facteurs de Risque Odds Ratio Odds Ratio Antibiotique : 1,7 - 30,0 Cathéter central : 3,8 - 26,4 Colonisation à candida : 5,0 - 27,0 Péritonite, pancréatite aiguë : 11,0 Chirurgie abdominale majeure :2, Hémodialyse : 3,8 - 22,1 Neutropénie :3,0 - 45,0 Eggimann Lancet Infect Dis 2003;

Etude rétrospective sur 12 services de réanimation But : Définir précocement les patients à très haut risque de CI 7 jours avant et 3 premiers jours de Réanimation Inclusion : –patients hospitalisés plus de 4 jours –Sans IFI –Sans Traitement antifongique Ostrosky Eur J Clin Microb Infect Dis 2007; 26: Facteurs de « très haut » Risque

Résultats :2890 patients inclus3% de CI J1 à J3 Nutrition parentérale EER J-7 à J1 Chirurgie Pancréatite aigue Immunosuppresseurs Corticoïdes J-7 à J3 11% des patients avec FDTHR et 34 % des CI 9,9% de CI dans le groupe FDTHR vs 2,3% ATB ou KT Central dans les 3 premiers jours Et au moins 2 critères RR 4,36 (IC 2,85- 6,67)

Facteurs de « très haut » Risque Patients réanimation ≥ 4 jours J1 à J3 Nutrition parentérale EER J-7 à J1 Chirurgie Pancréatite aigue Immunosuppresseurs 13% des patients avec les FDTHR et 67% des CI 12% de CI dans le groupe FDTHR vs 1,6% Sepsis + J1 à J3: KT Central +ATB+VM et 1 critère ET 1 prélèvement positif à Candida RR 13,75 (IC 3- 46,8) Ostrosky ICAAC 2008

Stratégie Thérapeutique Empirique Sepsis FDR Candidose Invasive FDTHR Pas de Traitement Empirique TT Empirique NonOui Non

Traitement Préemptif : Base Etude prospective comparative Colonisation et survenue de candidose invasive Index de colonisation prédictif de l’infection 650 patients suivis sur 6 mois D. Pittet, Ann surg 1994; 6: Colonisation (18) Infection (11) p Colonisation (18) Infection (11) p IC0,470,7< 0,01 ICC0,160,56< 0,01 IC ≥ 0,5 ICC ≥ 0,4 6 j 91% : 3 j avant infection

ColonisationSensibilité Spécificité VPP VPN ≥ 2 sites ≥ 3 sites IC ≥ 0, ICC ≥ 0, Traitement dès que IC ≥ 0,5 ? Traitement Préemptif : Base

Traitement Préemptif : Validation Piarroux Crit Care Med 2004; 32: Etude sur 4 ans –2 ans rétrospective –2 ans prospective : Patients plus de 5 jours Colonisation /semaine Si ICC ≥ 0,4 traitement par Fluconazole 413 patients évalués –55,7 % des patients avec ICC < 0,4 –ICC ≥ 0,4 : Délai de positivité 4,5 Jours –114 pts avec TT préemptif

Traitement Préemptif : Validation Période historique Prospectivep 455 pts478 pts Candidose ,03 C Importée ,42 C Acquise Réa 10 0 < 0, % des patients traités Disparition des Candidoses invasives nosocomiales 11,4 patients traités pour éviter 1 CI

De la Colonisation vers l’infection

Hospitalisation-colonisation-Infection Patients hospitalisés100 Il faut mieux reconnaître les patients à risque de CI Candidémie1 Candidose invasive1 à 10 % Patients colonisés %

De la Colonisation vers l’infection Patients non neutropéniques de Réanimation Hospitalisation ≥ 7 jours Recherche Colonisation chaque semaine 73 Réanimations1655 pts 854 pts avec 1 prélèvement positif (52,2%) 92 candidoses invasives (5,5%) Leon Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008;

Candida Score Score de décision d’un TT antifongique précoce chez des patients non neutropéniques de réanimation Etude prospective Multicentrique Connaître la colonisation –Etude de la colonisation fongique : Admission et semaine –Aspirations trachéale, pharyngée, gastrique et urine Diagnostic de candidose invasive 3 groupes –Absence de colonisation ou infection –Colonisation sans candidose invasive –Candidose invasive

Candida Score Résultats –1669 pts inclus –719 pts ni colonisés ni infectés (43,1%) Mortalité 239 (33,2%) –Colonisations seule 883 pts (52,9%) –Unifocale 388 pts (43,9%) Mortalité 103 (26,5%) –Multifocale 495 pts (56%) Mortalité 252 (50,9%) –Candidose Invasive 97 pts (5,8%) –58 candidémies –30 péritonites –6 endophtalmies –3 candidémies avec péritonites Mortalité : 56 pts (57,7%)

Candida Score 88,6 % des patients avec CI avec colonisation Unifocale 17,5 %Multifocale 71,1% Groupe colonisés sans CI vs Candidose invasive Chirurgicaux : 29,2 vs 52,6 % Nutrition parentérale : 52 vs 87,6 % EER : 12 vs 29,9 % Sepsis Sévère : 17,7 vs 64,9 %

Candida Score Résultats –Chirurgie –Nutrition parentérale – Existence d’un sepsis sévère –Colonisation multifocale Score > 2,5 sensibilité de 81 % et spécificité de 74 %

Stratégie thérapeutique Colonisation Candida Score >2,5 TT Préemptif Sepsis FDR Candidose invasive FDTHR TT Empirique Oui Non Multi Uni Non Pas de TT Sepsis Sévère Oui Réévaluation

CONCLUSIONS Traitement Empirique et Préemptif –Facteurs de très Haut risque –Candida Score Nécessité d’un diagnostic et d'un traitement précoces