Les Hypersensibilités Mode de réponse inapproprié de l’immunité adaptative face à un antigène du soi ou du non soi qui se manifeste par des effets néfastes pour l’hôte. Classification de Gell etCoombs

Classification de Gell et Coombs HYPERSENSIBILITE DE TYPE I ou IMMEDIATE Médiée par les anticorps IgE HYPERSENSIBILITE DE TYPE II Médiée par les anticorps IgG HYPERSENSIBILITE DE TYPE III Médiée par les complexes immuns à IgG HYPERSENSIBILITE DE TYPE IV ou RETARDEE Médiation cellulaire

HYPERSENSIBILITE DE TYPE I ou IMMEDIATE Symptomatologie très diversifiée Apparition des symptômes extrêmement rapide après la mise en contactde l’allergène avec l’organisme (inhalation, ingestion, injection, contact cutanéo-muqueux)

HYPERSENSIBILITE DE TYPE I ou IMMEDIATE médiée par les IgE Cellules effectrices Mastocytes/basophiles Mediateurs (histamine, leucotriènes, prostaglandines,…) Anticorps: IgE

HYPERSENSIBILITE DE TYPE I ou IMMEDIATE IgE HYPERSENSIBILITE DE TYPE I ou IMMEDIATE Les anticorps : IgE Phénomène de Prausnitz et Kustner Dégranulation des basophiles et des mastocytes Taux sérique très faible. Acs cytophiles +++ Défense contre les parasites (helminthes). Responsables des phénomènes d’hypersensibilité immédiate (allergie). N’activent pas le complément Ne traversent pas le placenta

HYPERSENSIBILITE DE TYPE I ou IMMEDIATE Les cellules 1- Cellules ayant un rôle de déclencheur de la réaction Polynucléaires basophiles (cellules circulantes) Mastocytes (cellules intra-muqueuses) FCeRI à la surface Granules contenant des médiateurs chimiques 2- Cellules ayant un rôle pro-inflammatoire Lymphocytes T et B Monocytes, macrophages Polynucléaires éosinophiles FCeRII ou CD23 à la surface, d’affinité plus faible

Les médiateurs chimiques HYPERSENSIBILITE DE TYPE I ou IMMEDIATE Les médiateurs chimiques 1- Les médiateurs préformés Présents dans les granules en dehors de toute Stimulation allergénique Histamine Facteurs chimiotactique (réaction semi-retardée) Héparine Enzymes 2 1 2- Les médiateurs néoformés Synthèse induite par l’introduction de l’allergène 1 1 Prostaglandines Leucotriènes Cytokines 2 1 1

HYPERSENSIBILITE DE TYPE I ou IMMEDIATE Allergène Phase de SENSIBILISATION SILENCIEUSE IgE spécifiques de l’allergène Muscles lisses Capillaires sanguins Lymphocyte T CD4+ Lymphocyte B Glandes muqueuses Plaquettes + allergène Terminaisons nerveuses plasmocyte Lymphocyte B mémoire Mastocyte sensibilisé Eosinophiles -1- -2- REACTION SYMPTOMATIQUE survenant dans les MINUTES suivant l’exposition à l’allergène

Mastocytes/basophiles HYPERSENSIBILITE DE TYPE I ou IMMEDIATE Le récepteur de haute affinité des IgE= FceRI e IgE Mastocytes/basophiles

préformés et néoformés néosynthèse de médiateurs amplification réaction semi-retardée libération de médiateurs préformés et néoformés

Allergie : réaction inappropriée du système immunitaire entrainant un effet délétère pour l'organisme. (Von Pirquet (1906) ) Anaphylaxie: forme paroxystique de l’allergie sous tendue par des réactions d’hypersensibilité immédiate médiées par les IgE . (Richet et Portier (1902) ) Atopie : utilisé pour décrire des maladies médiées par les IgE chez des personnes présentant une prédisposition héréditaire à produire ce type d'anticorps contre des Ag de l'environnement = allergènes. (Coca et Cooke (1923))

HYPERSENSIBILITE DE TYPE II Médiée par les anticorps IgG IIa : Ag adsorbé à la cellule ou à la matrice IIb : Ag = récepteur cellulaire de surface The second class of damaging reactions is caused by specific antibody binding to cells or tissue antigens. The antibodies are of the IgM or IgG classes and cause cell destruction by Fc dependent mechanisms either directly or by recruiting complement via the classical pathway. Except where the reaction is autoimmune, the target cells are foreign to the host. In practise this means type II hypersensitivity reactions are usually only seen in blood transfusion recipients and patients with certain autoimmune diseases. The classic ABO incompatibility reaction is a type II, with IgM antibodies causing complement lysis of erythrocytes. Rhesus disease (or haemolytic disease of the newborn) is a special example since the IgG antibodies which cause destruction of foetal red blood cells by antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) are passively acquired by the host via the placenta. You will hear more about these in the next lecture. Because of cross-matching transfusion reactions are now rare, nevertheless sometimes IgG can exist for minor blood group antigens at a level sufficient to cause destruction of the transfused cells but too low to detect in vitro. Activation du complément Cytotoxicité dépendante des Acs Opsonisation

HYPERSENSIBILITE DE TYPE II Médiée par les anticorps IgG II a - Antigène associé à la cellule ou à la matrice Mort cellulaire et/ou lésion tissulaires Certaines anémies hémolytiques Rejet de greffe hyper aigu Certaines réactions médicamenteuses …

Maladie hémolytique du nouveau-né

Exemple de maladie autoimmune Maladie de Goodpasture (dépôts linéaires d’IgG et de C3b) Auto-anticorps dirigés contre un antigène présent dans la membrane basale des glomérules rénaux

HYPERSENSIBILITE DE TYPE II Médiée par les anticorps IgG II b - Antigène = récepteur cellulaire de surface La signalisation médiée par le récepteur est altérée par les anticorps. Pathologie liée à une augmentation de la fonction des récepteurs s’ils s’agit d’Acs agonistes (Maladie de Graves). Pathologie liée à une diminution de la fonction des récepteurs s’ils s’agit d’Acs antagonistes (myasthénie).

HYPERSENSIBILITE DE TYPE II Médiée par des anticorps IgG antagonistes Myasthénie

HYPERSENSIBILITE DE TYPE II Médiée par des anticorps IgG agonistes Maladie de Graves

HYPERSENSIBILITE DE TYPE III Complexes Immuns IgG en excès Antigène soluble Dépôt de complexes immuns et activation du complément Mastocytes Complexes immuns IgG Recrutement de neutrophiles Type III Hypersensitivity Type III hypersensitivity is mediated by immune complexes essentially of IgG antibodies with soluble antigens. Recent experimental work has overturned longstanding assumptions about the mechanism of this form of reaction so you will find that almost all the textbooks are out of date. It is now thought that this form of hypersensitivity has a lot in common with type I except that the antibody involved is IgG and therefore not prebound to mast cells, so that only preformed complexes can bind to the low affinity FcgammaRIII. The Arthus reaction The Arthus reaction is the name given to a local type III hypersensitivity reaction. It is easy to demonstrate experimentally by subcutaneous injection of any soluble antigen for which the host has a significant IgG titre. Because the FcgammaRIII is a low affinity receptor and because the threshold for activation via this receptor is considerably higher than for the IgE receptor the reaction is slow compared with a type I reaction, typically maximal at 4-8hrs, and consequently more diffuse. The condition extrinsic allergic alveolitis occurs when inhaled antigen complexes with specific IgG in the alveoli, triggering a type III reaction in the lung, for example in 'pigeon fanciers lung' where the antigen is pigeon proteins inhaled via dried faeces. Complement is not required for the Arthus reaction, but may modify the symptoms. Generalised or systemic reactions The presence of sufficient quantities of soluble antigen in circulation to produce a condition of antigen excess leads to the formation of small antigen-antibody complexes which are soluble and poorly cleared. In the normal animal these complexes fix complement but experiments in animals genetically deficient in C3 or C4 have shown that complement is not required for pathology to be observed following antibody-antigen complex challenge. The major pathology is due to complex deposition which seems to be exacerbated by increased vascular permeability caused by mast cell activation via FcgammaRIII as above. The deposited immune complexes trigger neutrophils to discharge their granule contents with consequent damage to the surrounding endothelium and basement membranes. The complexes may be deposited in a variety of sites such as skin, kidney and joints. Common examples of generalised type III reactions are post-infection complications such as arthritis and glomerulonephritis. Extravasation de protéines sériques Dégranulation dommages tissulaires

Hypersensibilité de type III Phénomènes localisés ou généralisés Formation des complexes dans les tissus - phénomène de type III localisé Formation dans le sang - dissémination des complexes et dépôt de ces derniers selon les caractéristiques rhéologiques des vaisseaux considérés synoviales des articulations artérioles de la peau glomérules des reins plexus choroïdes du cerveau

Hypersensibilité de type III Phénomènes localisés Ag soluble Phénomène d’Arthus Alvéolites allergiques extrinsèques

Hypersensibilité de type III Phénomène généralisé : la maladie sérique Sypmtômes AG libre AC libre Complexes immuns days injection

HYPERSENSIBILITE DE TYPE IV ou RETARDEE Médiation cellulaire Réactions lentes et persistantes Recrutement local de macrophages par les cytokines et chimiokines des lymphocytes T activés. Si ce recrutement devient chronique : formation d’un granulome Le recrutement des macrophages prend plus de temps que celui des neutrophiles Localisation: les phénomènes de type IV sont toujours localisés dans un tissu Type IV Hypersensitivity This is the only class of hypersensitive reactions to be triggered by antigen-specific T cells. We would now call these TH1 cells but they were originally termed TDTH after the alternative name for this reaction - delayed type hypersensitivity. . The classical mechanistic explanantion is illustrated above. Delayed type hypersensitivity results when an antigen presenting cell, typically a tissue dendritic cell which has picked up antigen, processed it and displayed appropriate peptide fragments bound to class II MHC is contacted by an antigen specific TH1 cell patrolling the tissue. The resulting activation of the T cell produces cytokines such as chemokines for macrophages, other T cells and, to a lesser extent, neutrophils as well as TNFbeta and IFNgamma. The consequences are a cellular infiltrate in which mononuclear cells (T cells and macrophages) tend to predominate. It is usually maximal in 48-72 hours. The problem which this explanation faces is the rarity of antigen-specific T cells. Despite the fact that "memory T cells", unlike naive T cells, do circulate through tissues, there is some doubt that a single T cell could initiate the event. The answer to this conundrum may lie in the recent observations that at least some Type IV reactions absolutely require the presence of 'natural' IgM antibody for initiation. Due to the nature and kinetics of the reaction it is still believed that activation of memory TH1 cells is primarily responsible for propagating the reponse, but initiation may require IgM and probably also complement. One theory is that limited IgM-antigen complexes in local capilliaries may lead to a limiting, localised complement activation within the vessel activating the vascular endothelium and thus recruiting inflammatory cells including memory T cells. The classical example of delayed type hypersensitivity is in tuberculosis but this will be covered in the Lent term. A more familiar example is contact hypersensitivity which results from exposure of certain individuals to metal salts and small reactive chemicals. It is important to note that in such cases the antigen must be a complex of the hapten and a self peptide and T cells specific for Ni++ and reactive chemicals eg dinitrofluorobenzene have been isolated.

HYPERSENSIBILITE DE TYPE IV ou RETARDEE L’hypersensibilité tuberculinique L’eczéma de contact L’hypersensibilité granulomateuse substances inertes (talcs, silice, amiante) infections bactériennes (tuberculose, lèpre,…) infections parasitaires (bilharziose, leishmaniose,…) infections mycotiques (aspergillus, histoplasmose…) Certaines maladies auto-immunes

HYPERSENSIBILITE DE TYPE IV ou RETARDEE Exemples L’eczéma de contact Patch test

HYPERSENSIBILITE DE TYPE I ou IMMEDIATE Médiée par les anticorps IgE HYPERSENSIBILITE DE TYPE III Médiée par les complexes immuns à IgG HYPERSENSIBILITE DE TYPE IV ou RETARDEE Médiation cellulaire HYPERSENSIBILITE DE TYPE II Médiée par les IgG

Conséquences biologiques de l’activation du système du complément

HYPERSENSIBILITE DE TYPE I ou IMMEDIATE Transduction du signal de dégranulation