Pronostic neurodéveloppemental à l’âge de deux ans des enfants réunionnais infectés par transmission materno-néonatale du virus Chikungunya : apports de la cohorte CHIMERE P. Gérardin, O. Rollot, D. Ramful, S. Sampériz, PY Robillard, JL Alessandri, A. Fourmaintraux, X. Fritel Congrès Adelf-Epiter-Actualités du Pharo, Marseille, septembre 2010

Contexte et objectifs de la cohorte CHIMERE (Chikungunya Mère – Enfant)  Contexte :  Au décours de l’épidémie , les programmes de recherche ont débuté tardivement, au moment de la décroissance de la transmission  Dans les maternités de La Réunion, 38 nouveau-nés infectés en intra partum au moment de la virémie maternelle Ramful D et al, Pediatr Infect Dis 2007  Objectif principal :  Évaluer les conséquences de l’infection materno-fœtale à Chik-v  Objectifs secondaires :  Déterminer les mécanismes et les facteurs favorisants de la transmission materno-fœtale  Décrire l’infection à Chik-v chez la femme enceinte Fritel X et al, Emerg Infect Dis 2010

Rappels sur la physiopathologie de l’infection materno-néonatale Couderc T et al. PLoS Pathogen 2008;4: e29

Rappels sur l’expression clinique de l’infection materno-néonatale Gérardin P et al. PLoS Medicine 2008;5: e60

Populations et méthodes 1323 femmes retenues 1322 nouveau-nés éligibles pour la cohorte enfants 135 enfants évalués à 2 ans + 33 enfants infectés (cohorte historique) Comparaison des moyennes du score global et des moyennes de chaque compartiment à l’aide d’une ANOVA Comparaison des fréquences du retard mental (QD < 85), et de la déficience (QD< 70) à l’aide du test exact de Fisher Selon le statut : - Non exposé -non infecté (NENI) - Exposé, non infecté (ENI) - Infecté Puis Selon la gravité du Chikungunya, définie par la présence ou non d’une encéphalopathie clinique ou d’un œdème cérébral à l’IRM

Résultats (1) comparaison selon le groupe d’exposition Valeurs moyennes du test de Brunet – Lézine à l’âge de 2 ans. GroupeNENIENIInfectéValeur de p QD global100 86< 0,0001 QD postural ,0001 QD coordination ,0006 QD langage979480< 0,0001 QD sociabilité ,0015

Résultats (2) comparaison selon le groupe d’exposition Retard et déficiences mentales selon le test de Brunet – Lézine à l’âge de 2 ans. Groupe (n, %)NENIE NIInfectéValeur de p QD global10 (15) 0 6 (8) 1 (1) 13 (39) 4 (12) < 0,0001 QD postural4 (6) 0 2 (2) 1 (1) 4 (12) 5 (15) 0,0009 QD coordination12 (18) 2 (3) 18 (25) 1 (1) 11 (33) 6 (18) 0,0035 QD langage10 (15) 5 (7) 13 (18) 4 (5) 11 (33) 7 (21) 0,0124 QD sociabilité5 (7) 2 (3) 6 (8) 1 (1) 7 (21) 4 (12) 0,0149

Résultats (3) comparaison selon la gravité de l’infection Valeurs moyennes du test de Brunet – Lézine à l’âge de 2 ans. GroupeEncéphaliteProstrationValeur de p QD global77910,0056 QD postural891040,0529 QD coordination72900,0049 QD langage73840,0402 QD sociabilité82950,0371 NN CHIK+ (38) 2 exclus Décès (1) Perdu de vue (1) Cohorte (36) CHD (18) GHSR (18) Nonévaluésà2 ans CHD (1) GHSR (2) Brunet-Lézine CHD (17) GHSR (16) Encéphalite (12) Prostration (21) NN CHIK+ (38) 2 exclus Décès (1) Perdu de vue (1) Cohorte (36) CHD (18) GHSR (18) Nonévaluésà2 ans CHD (1) GHSR (2) Brunet-Lézine CHD (17) GHSR (16) Encéphalite (13) Prostration (20)

Résultats (4) comparaison selon la gravité de l’infection Retard et déficiences mentales selon le test de Brunet – Lézine à l’âge de 2 ans. Groupe (n, %)EncéphaliteProstrationValeur de p QD global7 (53) 3 (23) 6 (30) 1 (5) 0,0067 QD postural1 (7) 5 (38) 3 (15) 0 0,0124 QD coordination6(46) 5 (38) 5 (25) 1 (5) 0,0048 QD langage5 (38) 6 (30) 2 (10) 0,0601 QD sociabilité4 (30) 3 (23) 3 (15) 1 (5) 0,1013 NN CHIK+ (38) 2 exclus Décès (1) Perdu de vue (1) Cohorte (36) CHD (18) GHSR (18) Nonévaluésà2 ans CHD (1) GHSR (2) Brunet-Lézine CHD (17) GHSR (16) Encéphalite (12) Prostration (21) NN CHIK+ (38) 2 exclus Décès (1) Perdu de vue (1) Cohorte (36) CHD (18) GHSR (18) Nonévaluésà2 ans CHD (1) GHSR (2) Brunet-Lézine CHD (17) GHSR (16) Encéphalite (13) Prostration (20)

Valeurs moyennes du test de Brunet – Lézine à l’âge de 2 ans. GroupeProstrationNon InfectéValeur de p QD global911000,0094 QD postural ,0122 QD coordination90940,1454 QD langage84950,0057 QD sociabilité951040,0842 Résultats (5) comparaison des formes simples aux enfants non infectés Cohorte Chimère (169) Mère non infectée NN non exposé (65) Mère infectée NN exposé (70) Mère Infectée NN infecté (33) Exclu nonévalué(1) Cohorte Chimère (169) enfants NENI +ENI (n=135) Exclu encéphalite (13) Prostration (20) Exclu nonévalué(1)

Résultats (6) : distribution des facteurs de confusions d’origine maternelle chez les non infectés et les infectés Groupe (n, % ou µ, σ ) Non infectéInfectéValeur de p Age des pères (ans)33,0 (7)31,6 (8)0,3772 Age des mères (ans)29,0 (6)28,1 (7)0,4474 Niveau des études des mères Aucune ou primaire Collège ou lycée Supérieur 47 (35) 40 (30) 46 (35) 17 (55) 10 (32) 4 (13) 0,0415 Parité1,06 (1)1,31 (1,5)0,8911 Indice de masse corporelle (kg/m 2 )25,0 (6)26,5 (8)0,4171 Tabac pendant la grossesse10 (7)1 (3)0,6916 Alcool pendant la grossesse1 (1)01 Diabète gestationnel8 (6)1 (3)1 Hypertension gravidique13 (10)00,0758 Métrorragies14 (10)00,0742

Résultats (7) : distribution des facteurs de confusions d’origine néonatale chez les non infectés et les infectés Groupe (n, % ou µ, σ ) Non infectéInfectéValeur de p Sexe Masculin Fémimin 67 (53) 60 (47) 20 (61) 13 (39) 0,4199 Terme (SA)39 (2)38 (1)< 0,0001 Poids de naissance (gr.)3174 (513)3011 (496)0,1553 PC à la naissance (cm)34 (1,5)31 (1,4)0,3812 Anomalies du RCF11 (8)15 (45)< 0,0001 Score d’Apgar à M19,5 (1,3)9,1 (2,3)0,5375 Score d’Apgar à M59,8 (0,6) 0,3187 Allaitement95 (72)15 (47)0,0117 Croissance du PC à 2 ans Harmonieuse (+ 2DS à – 1DS) Cassure (- 2 à – 1 DS) Microcéphalie (> - 2 DS) 117 (97) 3 (3) 0 26 (84) 1 (3) 4 (13) 0,0022

Résultats (8) : analyse multivariée* du retard global des acquisitions ajustée sur l’infection et les tiers facteurs VariableRetard (%) Hazard ratio ajusté (IC 95%) Valeur de p Infection Non Oui 17 (13) 17 (51) 1 8,8 (3,0 – 25,5) < 0,0001 Terme (SA) <= 38 > (40) 17 (13) 4,4 (1,8 – 10,7) 1 0,001 Niveau des études des mères < Lycée Lycée ou universitaire 17 (26) 14 (14) 1 1,9 (0,7 – 5,1) 0,168 Allaitement maternel Non Oui 17 (35) 15 (13) 1 1,2 (0,6 – 2,8) 0,575 * Modèle de Cox ajusté sur l’âge réel et la croissance du PC à l’âge du test de Brunet-Lézine

Conclusion  L’infection materno-néonatale à Chik-v est caractérisée par un neurotropisme, dont le spectre s’étend de la prostration (refus de têter) à une encéphalIte  A l’âge de 2 ans, 25% des enfants ayant fait une encéphalite présente une déficience, 50% un léger retard des acquisitions  Près d’un tiers des enfants ayant présenté une “forme bénigne” présente un léger retard, un seul est déficient  L’atteinte des fonctions supérieures est massive et concerne la coordination, la posture, le langage, et à moindre part la sociabilité  Ces troubles cognitifs peuvent s’expliquer par les lésions d’oedème cérébral qui persistent dans le temps, à prédominance frontale (fig.)

Disparition de l’hypersignal en diffusion, remplacé par un hyposignal intense, à coefficient de diffusion très augmenté: « liquéfaction » de la substance blanche. diffusion Contrôle IRM à la cinquième semaine ADC Aspect initial (▼)

Hyposignal intense de la substance blanche en T1, hypersignal en T2; par ailleurs petits foyers ponctiformes d’hypersignal T1 non hémorragiques non graisseux, présumés d’origine macrophagique). Présence de kystes au sein de la substance blanche. Contrôle IRM à la cinquième semaine T1T2

Atrophie sévère de la substance blanchepériventriculaire (dilatation passive) et bifrontale (élargissement de la fissure interhémisphérique) + cavitations en regard du carrefour. Contrôle IRM à 4 mois T1T2

Spectroscopie monovoxel à TE court centré sur la substance blanche pariétale gauche: Croissance partielle (insuffisante) du pic de NAA: perte axonale probable.

Remerciements François Favier, Adrian Fianu, Nadège Naty, Sylvaine Porcherat, Sylvaine Vaitilingom, Daniel Picaud CIC-EC de La Réunion Philippe Grivard, Karin Le Roux Pôle des Sciences Biologiques Groupe Hospitalier Sud – Réunion Hanitra Randrianaivo, Yasmina Touret, Brahim Boumahni, Alain Fourmaintraux, Pierre-Yves Robillard, Georges Barau Pôle Femme Mère Enfant Groupe Hospitalier Sud – Réunion Daouda Sissoko, Philippe Rénault CIRE Réunion - Mayotte Institut national de Veille Sanitaire Marc Lecuit, Thérèse Couderc Institut Pasteur de Paris, Hôpital Necker – Enfants Malades