1 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Infection par les virus des hépatites B et C Co-infection VIH Juin 2014 – P8S3 Médecins, pharmaciens Cédric Arvieux – CHU de Rennes – Université de Rennes 1

2 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Objectifs Savoir décrire l’évolution naturelle de la maladie liée au VHB et au VHC et l’impact du VIH sur celles-ci Savoir poser les indications du traitement de l’hépatite B dans le contexte de la co-infection En cas de décision de mise sous traitement anti-VHC, savoir expliquer au patient les modalités de traitement et de suivi Savoir donner des conseils d’hygiène de vie à un patient porteur d’une co-infection VIH/VHB ou VIH/VHC

3 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Quels sont les moyens pour investiguer une hépatite ? Cliniques –HMG, signes de cirrhose Biologiques –Détection du virus –Effet inflammatoire sur le foie Transaminases, bilirubine –Insuffisance hépatocellulaire TP et facteur V Morphologiques –Echographie –Fibroscan –…biopsie

4 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites

5 LE VIRUS DE L’HEPATITE B Virus ADN double brin Cible principale: hépatocytes Retrouvé dans le sang et les liquides biologiques Plus « infectant » que le VIH (100 fois +?) Transmission –Sang, rapports sexuels –Mère-enfant

6 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites TERMINOLOGIE Antigène HBs: –Antigène de surface du VHB –Indique une infection active Antigène HBc –Antigène du core du VHB –Détecté seulement dans le foie Antigène HBe –Si positif, témoigne d’une infection VHB active –Absent ou plus rare chez les patients ayant des mutations précore et du core

7 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites LE VIRUS DE L’HEPATITE B GénotypeDistribution AEurope du Nord, Afrique, USA B et CAsie, USA DEurope du Sud, Moyen Orient, USA EAfrique F et HAmérique centrale et du Sud GAfrique Basse < 2% Intermediaire : 2 – 7% Haute > 8% Intermediaire : 2 – 7%

8 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Une prévalence variable en Afrique Barth, RE Intern J Infect Dis, 2010

9 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Epidémiologie au Burundi Prévalence de la sérologie VHC + et de l’AgHBs+ au Burundi en fonction de l'âge Ac VHC AgHBs 12- Hépatite B 1982 : 11% (AgHBs+) 1996 : 4.7% (AgHBS+, adulte)

10 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Infection périnatale/enfance Infection périnatale/enfance HEPATITE CHRONIQUE Infections aiguës de l’adulte Infections aiguës de l’adulte 5 % % 25% des adultes infectés dans l’enfance vont décéder pématurément d’une cirrhose VHB ou d’un cancer du foie. Kane M, Vaccine 1995 Hépatite B

11 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites CO-INFECTION VIH-VHB

12 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites HISTOIRE NATURELLE DE L ’INFECTION PAR LE VHB Hépatite B aiguë 90% asymptomatique 10% symptomatique (1/1000=fulminante) Contamination Guérison Infection chronique VHB 90%10% Porteur Ag HBs chronique 3%3% 7%7% Hépatite B chronique +/- active CirrhoseCHC 3-5%/an

13 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites HISTOIRE NATURELLE très variable Influencée par: –Le degré de réplication virale –La présence de mutations –L’âge et le genre de l’hôte –La réponse immunitaire –Les comorbidités Alcool Co-infections virales Fattovitch Sem Liv Dis 2003; 23: 47-58

14 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites FACTEURS DE GRAVITE Corrélation réplication virale et cirrhose Iloeje U, Gastroenterology 2006:  Corrélation réplication virale et cancer  Ne pas oublier la co/sur infection delta

15 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites CO-INFECTION VIH-VHB Quelle est, pour vous, l’influence du VIH sur l’évolution de l’hépatite B ?

16 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites VHB = maladie grave ! Cirrhose –incidence à 5 ans: 8-20% Cancer du foie –2-5%/an –55-60% des CHC sont dus HBV –CHC: 5ème cancer au monde 10 ème cause de décès dans le monde – /an

17 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites FACTEURS DE GRAVITE VHB si VIH Plus fréquent Plus grave –+ Cirrhose –+ Cancer –+ Décès Guérissant spontanément moins souvent Plus difficile à traiter

18 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites HISTOIRE NATURELLE HEPATITE B Hépatite B aiguë 90% asymptomatique 10% symptomatique (1/1000=fulminante) Contamination Guérison Infection chronique VHB 90% Hépatite B chronique +/- active +/- fibrosante CirrhoseCHC 3-5%/an Chez les patients VIH positifs % % 10% + >20% +

19 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Hépatite B chronique chez les sujets VIH+ Facteurs prédictifs de sévérité Facteurs généraux / liés au VHB –Age avancé –ADN VHB et AgHBe+ –Génotype VHB G Cofacteurs liés au VIH –CD4 bas, ancienneté de l’infection par le VIH Cofacteurs non liés au VIH –VHC et/ou alcool > 40g/jour (1 primus) –Hépatite delta –Hépatotoxicité médicamenteuse: Anti-TB

20 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Suivi (années) % de cirrhoses VIH négatif VIH positif, CD4 > 200/mm 3 VIH positif, CD4 < 200/mm 3 p=0.005 Di Martino V et al. Gastroenterology 2002; 123: IMPACT VIH SUR CIRRHOSE VHB Age > 33 ans, RRx4,6 CD4 < 200/mm3, RRx4,6 Forte AH, RRx1,27 Pas de Trt IFN, RRx2,63

21 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Le VHB augmente la mortalité du VIH ? Peu de données en Afrique –Kenya, n=389 VIH+ (VIH/VHB 6.9%) –Mortalité globale à M18 22% VIH/VHB 9% VIH mono-infectés Kim et al. J Viral Hepatitis 2011

22 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites CO-INFECTION VIH-VHB

23 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Réduction charge virale (ADN VHB) et efficacité clinique Copies/mL corrélation clinique < →moins d’inflammation hépatique <10 000→ Réponse durable (perte AgHBe) <1 000→ Moindre risque de résistance <seuil→ Clairance du VHB possible

24 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites CO-INFECTION VIH-VHB

25 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Traitements antiviraux Traitements immunomodulateurs Traitements anti-VHB Interferon Lamivudine Emtricitabine Ténofovir Adefovir Entecavir

26 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites CO-INFECTION VIH-VHB

27 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Recommandations de traitement des patients co-infectés VIH et VHB au Burundi Ag HBs + ADN VHB Disponible < 2000 UI Ne pas traiter > 2000 UI Traiter ADN VHB non disponible Transaminases normales Ne pas traiter Surveiller les transaminases Transaminases anormales Traiter Recommandations OMS/Burundi Traiter contre le VIH tout patient AgHBS+ Avec molécule(s) efficace(s) contre le VHB Autre stratégie possible :

28 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Réglens de co-traitement Bithérapie efficace sur VHB en cas d’AgHBs positif chez un patient VIH+ –TDF + FTC –TDF + 3TC –Associé à un 3 ème agent pour le VIH Attention en cas de changement du traitement anti-VIH –Conserver une bithérapie anti-VHB

29 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Prévention Sécurisation transfusionnelle Sécurisation des soins Rapports sexuels protégés ET…

30 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites CO-INFECTION VIH-VHB

31 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Jemal, A Cancer 2012 Couverture vaccinale en Afrique couverture %

32 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Discrimination dans les thérapies antivirales World Hepatitis Alliance, 2012 * Si je n’attrape pas rapidement le VIH, je vais mourir *

33 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites

34 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites LE VIRUS DE L’HEPATITE C Virus Cible principale: hépatocytes (cellules du foie) Retrouvé essentiellement dans le sang Plus « infectant » que le VIH (10 fois +?) Transmission –Sang –Transmission sexuelle ? En cas de traumatisme (sang) –Transmission mère-enfant Rare (si la charge virale est très élevée)

35 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites La progression de la maladie hépatique Foie NormalHepatite minime Hépatite sévèreCirrhose

36 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Contage Hépatite aiguë Hépatite chronique Cirrhose compliquée transplantation Guérison spontanée F0  F1  F2  F3 F4 Décès lié à la cirrhose Recidive post TH Cancer CHC Délai médian = 38 ans Infection VHC : Histoire naturelle

37 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Contage Hépatite aiguë Hépatite chronique Cirrhose compliquée transplantation Guérison spontanée F0  F1  F2  F3 F4 Décès lié à la cirrhose Recidive post TH Cancer CHC Délai médian = 38 ans Délai médian =7 à 25 ans Co-infection VIH-VHC : Histoire naturelle +

38 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Prévalence de la cirrhose chez les patients VIH Impact des co-infections (%) VHBVIH seulVHCVHB-VHCVHB-VHD-VHC Castellares et al., J Viral Hepat 2008;15:165-72

39 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Elévation des ALT/AST chez les patients VIH+ Infections opportunistes Cholangiopathie OH IVDU Troubles métaboliques (NASH) Diabètes- Dyslipidémie Reconstitution immunitaire Antirétroviraux Hépatites virales HCV- HBV - HDV - HAV Autres médications Autres ???

40 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Stéatose et co-infection VIH/VHC – % des cas ? –Sous-estimée –Sévère = 7 % ? –Multifactorielle –Traitement ?? –Microvésiculaire –Macrovésiculaire Sulkowsky, AIDS, 2005; BaniSadr, AIDS 2006; Castéra et al., Lemoine et al., Marks et al, Agarwal et al, AASLD, 2004

41 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Traitements anti-VHC Jusqu’en 2010 Ribavirine + Interferon Traitement long, couteux Guérison Variable en fonction du génotype : seulement 30 à 70% Effets secondaires +++ Depuis 2011 Antiviraux « directs » Multiples molécules Guérison : 90 à 100 % !

42 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Préclinique Phase I Phase II Phase III Enregistré Inhibiteurs de polymérase Nuc R7128 = Méricitabine (Roche/Pharmasset) GS-7977 = Sofosbuvir (Gilead) BI Japan Tobacco RO622 (Roche) Medivir/Tibotec GL59393 (GSK) PSI93-8 (Pharmasset) Biocryst INX189 (Inhibitex) ACH1625 (Achillion) B/ = Faldaprévir (BI) BM = Asuprénavir BMS (nuc ou non-nuc) (BMS) IDX-184 (Idenix) Filibuvir (PFE) ABT333 – ABT072 (ABT) IOX375 (Idenix/NVS) VX222 (Vertex) GS9190 (Gilead) ANA598 (Anadys) B/ (BI) Inhibiteurs de polymérase non Nuc Inhibiteurs de protéase Télaprévir (J&J/Vertex) Bocéprévir (MSD) ABT450/r (ABT) Danoprévir/r ITMN-191/R7227 (Roche) Vaniprévi r MK7009 (MSD) MK5172 (MSD) GS9256 (Gilead) TMC-435 Siméprévir (J&J/Tibotec) Inhibiteurs NS5A BMS = Daclatasvir BMS NSSA (BMS) GS-5885 = Lédipasvir Enanta Presidio AZ07259 NSSA (AZN) GSK Idenix MSD Autres Nitazoxanide (Romark) Inhib. de la capsase (Gilead) IMO2/25 INF lambda (Zymogen/NovoNordisk) Debio025 et N/M811 cyclophiline (Novartis) Taribavirin (Valeant) Combinaisons d’AVD Gilead Roche Vertex BMS ABT-267 GS9451 (Gilead) Les nouvelles molécules

43 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites En pratique au Burundi Dans tous les cas : – Obtenir arrêt de l’alcool – Limiter / éviter les hépatotoxiques Excès paracetamol AINS – Traiter la maladie VIH si indication – Vacciner contre HBV en l’absence d’immunisation Si hépatite B connue – Co-traiter VIH / VHB – Ne pas arrêter brutalement un ARV anti-HBV

44 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites En conclusion, pour l’hépatite C On approche les 100 % d’efficacité Avec des traitements simples –Trithérapie en un seul comprimé par jour ? Avec des durées courtes –Traitements inférieurs à 12 semaines Sans interféron Guérison définitive

45 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Objectifs / Conclusions Savoir décrire l’évolution naturelle de la maladie liée au VHB et au VHC et l’impact du VIH sur celles-ci Savoir poser les indications du traitement de l’hépatite B dans le contexte de la co-infection En cas de décision de mise sous traitement anti-VHC, savoir expliquer au patient les modalités de traitement et de suivi Savoir donner des conseils d’hygiène de vie à un patient porteur d’une co-infection VIH/VHB ou VIH/VHC

46 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Supplément au cours Toxicité hépatique des antirétroviraux

47 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Mécanismes de la toxicité hépatique des antirétroviraux (1) Toxicité mitochondriale –analogue nucléosidiques (didanosine, stavudine) –survenue après exposition prolongée Hypersensibilité –névirapine, abacavir, efavirenz –survenue précoce (<S12) –souvent associée à un rash cutané –liée à l’HLA ; non favorisée par le VHC ou le VHB

48 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Mécanismes de la toxicité hépatique des antirétroviraux (2) Toxicité directe –anti-protéases et analogues non-nucléosidiques –variable en fonction de la molécule –effet dose-dépendant Reconstitution immunitaire –IRIS VHB (1 er mois) suivant l’initiation du traitement antirétroviral

49 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Tolérance hépatique des ARV Déclarations “d’hépatites” aux ARV (FDA Database : ) Taux de déclaration [Pts/TR*10000] lamivudine + zidovudine 0 nevirapine efavirenz lamivudine didanosine abacavir zidovudine zalacitabine nelfinavir indinavir ritonavir saquinavir mesylate amprenavir delavirdine stavudine 2 4 nNRTI’s NRTI’s IPs

50 DIU VIH-SIDA des grands lacs 2014: Hépatites Durée (médiane) estimée de cirrhose VHC : Traitement par IP, alcool et immunité IP Alcool <50g/j CD4>200/µL IP Alcool >50g/j CD4<200/µL années Benhamou Y et al. Hepatology 2001.