Marie-Laure Brival Maternité des Lilas Diagnostic anténatal Marie-Laure Brival Maternité des Lilas

Dépistage anténatal Diagnostic anténatal ATCD M.S ECHO T1 et T2 Biopsie de trophoblaste ou Amniocentèse

Historique du dépistage de la T21 1970: en Angleterre , dosage maternel AFP fœtus à risque de spina bifida 1984: AFP << 5éme per dépiste 20 à 25%de T21 HCG > 95éme perc dépiste 64% de T21 1989: F.Muller combine les 2 dosages 1997: généralisation et remboursement du test

Historique du dépistage de la T21 96/97:Travaux Nicholaïdes sur CN Calcul intégré 2nd trim. Généralisation mesure CN Calcul intégré du 1er trim.

Prise en charge du Caryotype par la C.N.A.M. 1980 Âge maternel ≥ 38 ans Anomalie chromosomique parentale Atcd d’une grossesse à caryotype anormal Diagnostic de sexe pour les maladies liées au sexe 1985 Signes d’appel échographiques 1997 Dosage des Marqueurs sériques par laboratoires agréés ≥ 1/250 Clarté nucale augmentée

METHODE DE DEPISTAGE DE LA T21 en France depuis juillet 2009 Arrêté du 23/06/09 Parution au J.O. du 3/07/2009 Dépistage combiné du 1er Trimestre CN mesurée par un échographiste n°réseau MS dosés par Laboratoires agrées PAAPA,freeBHCG Consentement maternel

Code de la santé publique art R 2131-1 et R21316-2 Art1: lors de la consultation médicale prévue à l’article L2131-1, toute femme enceinte quelque soit son âge est informée de la possibilité de recourir à un dépistage combiné permettant d’évaluer le risque de T21 pour l’enfant à naître. Ce dépistage associe le dosage des marqueurs sériques du 1er trim réalisé à partir d’un prélèvement sanguin et la mesure de la CN et de la LCC

Dépistage sérique maternel de la T21 foetale Test non obligatoire mais obligation à proposer Remboursé à 100% par la S.S. Seuil de risque fixé à 1/250 Résultats rendus à la patiente par le prescripteur

Dépistage Trisomie 21 L’âge seul n’est plus un critère d’évaluation du risque! Il n’y a plus d’amniocentèse prise en charge sur le seul critère de l’âge

Les différentes approches Dépistage T21 dépistage combiné du 1er Trim. âge+C.N.+M.S. entre 11et 13,6 SA séquentiel combiné du 2ème Trim. âge+CN+MS entre 14 et 17,6 SA Âge+MS du 2ème Trim.

Place du généraliste Au cœur réseau ville /hôpital Souvent le premier interlocuteur Contexte médico-légal: obligation d’information Délais très courts Contexte anxiogène La question éthique

Modalités de Prescription des marqueurs sériques (M.S.) Informer la patiente du principe du dépistage Recueillir son consentement écrit Établir une ordonnance Signer le bon de demande d’analyse où figurent les renseignements nécessaires au calcul de risque Remettre le bon à la patiente pour l’échographiste et au labo agréé Prescrire l’ETG du 1er trim (référent, n° de réseau) M.S. à doser entre 11SA et 13SA+6j ou LCC entre 45 et 84 mm

Éléments à vérifier pour le calcul de risque Âge maternel, don d’ovocyte, embryon congelé DDG ou LCC et date de l’échographie Poids maternel Tabac Ethnie Atcd de Tri 21

Dépistage 1er trim Recommandations de l’HAS CN +M.S. 1er trimestre 1 seul résultat rendu à la patiente le Risque combiné du 1er trimestre

Marqueurs sériques 1er Trim. Inconvénients : AFP  Diagnostic de Spina Bifida :écho T2 ou  Prescription de l’AFP après 15SA si atcd de D.F.T.N (Défaut de Fermeture du Tube Neural)

Calcul de Risque au 1er Trim. Nécessité d’un contrôle qualité ►EPP des échographistes avec attribution d’un numéro de réseau de périnatalité Organismes agrées CFEF collège français d’échographie foetale CEPIM

Marqueurs sériques du 1er Trimestre Laboratoires agréés Béta Libre de l’H.C.G. si T21 La P.A.P.P.A  si T21 ( Pregnancy Associated Plasma Protein A) Résultats exprimés en multiple de la médiane

Dépistage du 1er trimestre Si risque ≥ 1/250 ou CN > à 3mm Proposition de caryotype fœtal pris en charge par la SS biopsie de trophoblaste jusqu’à 13SA et demie amniocentèse après 15SA

Bénéfices dépistage 1er Trimestre Si résultat anormal aspiration 12-14SA Adhésion des patientes: résultats rapides, pas de décalage des 2 examens Sensibilité et spécificité correcte Bon Taux de dépistage Baisse du Taux d’amniocentèse

dépistage T1 impossible Si l’échographiste n’a pas de N°identifiant Si CN non faite Si conditions de mesures incorrectes patiente vue après 13,6SA mesures CN ou LCC non réalisables MSM T2 seuls ou MSM T2 +CN

Résultats Si risque >1/ 250 :proposition de caryotype Si <1/1500: rassurer la patiente Si risque entre 1/250 à 1500 Certains proposent un « génétic scan » (écho orientée à 18SA ,recherche de « petits signes » de Tri 21)

One-Day-Test 2 sites à Paris Brune-Necker Hôpital Américain En Pratique : 1) Prise de sang 2) Echo C.N. 3) Rendu des résultats

One-Day-Test B.T. Amniocentèse Risque > 1/250 résultats en 24-48H à 15-17 SA pertes fœtales 1 à 1,5% F.I.S.H. pertes foetales 0,5 à 1%

Marqueurs sériques ( M.S.) du deuxième trimestre Bitest Tritest + Estriol difficile à doser Les dosages sont exprimés en multiple de la médiane ou MoM Taux de dépistage identique si bitest ou tritest AFP Tri 21 HCG Tri 21

Préalable indispensable au dosage MSM T2 Connaître le terme précis de la grossesse: écho Période du dosage 14SA à 17,6SA Certains labos: dosages tardifs après 18SA (F.Muller à R.Debré à Paris)

Calcul de risque combiné séquentiel Écho 12SA : C.N. Marqueurs sériques 2 éme trimestre Risque combiné Difficulté pour les patientes  décalage dans le temps à 1 mois d’intervalle et résultats en 2 temps

Facteurs influençant le dosage des M.S. 3. Les caractéristiques de la patiente Le Poids de +/ - 40% Ethnie :HCG +21 % c° Noires et Asiatiques AFP +10% Le tabac:  taux d’HCG de 25% dès la 1ére cigarette Les substituts nicotiniques sont sans effet Délai de normalisation fixé à 15 jours

Facteurs influençant le dosage des M.S.T2 1.la période du dosage: plus précis si proche de 17SA 2.le terme de la grossesse:une erreur de 5jours modifie d’un facteur 2 (+ 5J Risquex2 , -5J ‡ 2) 3. Les caractéristiques de la patiente: Poids,ethnie ,tabac ( taux d’HCG de 25% dès la 1ére cigarette) ( Délai de normalisation fixé à 15 jours substituts nicotiniques sans effet) 4. les pathologies de la patiente: Diabète,  AFP de 5 à 10% insuffisance rénale  le taux HCG

M.S. et grossesse gémellaire Théoriquement utilisable (F.Muller) majore les risques d ’amniocentèses Pas de possibilité de différencier les 2 foetus Dépistage ++ 1er trim par les C.N.

M.S. 2nd trim en Pratique Résultats en multiple de la médiane MoM Copie à la patiente +++ ou Préciser sur l’ordonnance d’écho T2 AFP  :risque de Spina ou Laparoschisis BHCG:risque HTA gravidique ou RCIU BHCG:risque de T18

M.S. en Pratique Vérifier Le terme de la grossesse:écho de datation La date du prélèvement :17SA++ La date de naissance de la patiente Son poids Si Fumeuse ou non

A retenir 3 stratégies de dépistage possibles Âge + MSM T1+CN (Marqueurs Sériques Maternels) Âge + MSM T2+CN Âge + MSMT2 Jamais de dosage seuls des M.S. du 1er Trimestre

A retenir Vérifier l’exactitude des paramètres Attention ++ au risque lié à l’AFP ou HCG Analyser les valeurs anormalement basse ou élevée (en MoM)

A retenir Pour une femme de plus de 38ans l’amniocentèse d’emblée n’est plus justifiée Dépistage préalable Amniocentèse non remboursée sur le seul critère de l’âge Sauf si attestation médecin

Conclusion dépistage combiné au 1er Trimestre Âge + CN M.S. 1er Trim METHODE retenue par l’H.A.S. dépistage combiné au 1er Trimestre Âge + CN M.S. 1er Trim PAPPA + Fraction libre Béta hcg 1 seul risque rendu à la patiente

Dépistage au 1Trimestre: mise en place d’un réseau C.F.E.F.

Eléments devant figurer sur C.R.de l’échographie de dépistage du I Tri Nom de la patiente Nom du praticien ou sage-femme effectuant l’écho Nom du demandeur Type de machine ,date de 1ére M.S La date de l’examen Le terme :DR ou DG ( courbe de F,FIV..)

Eléments devant figurer sur C.R. Nombre de fœtus M.A. spontanés, A. C. + LCC en mm BIP en mm Clarté nucale en mm et 1/10 de mm Bilan morphologique

Eléments devant figurer sur C.R. Morphologie Pôle céphalique : contours osseux ligne médiane Paroi abdominale La présence des 4 membres avec 3 segments Volume amniotique Aspect du placenta

Iconographie Longueur crânio-caudale en mm Diamètre bipariétal en mm Clarté nucale 1/10mm curseurs de mesure en place

Clarté Nucale

La longueur crânio-caudale LCC

La Clarté nucale Image zoomée,mesure la plus large

Mise en place des curseurs FOETUS C.N. PEAU FŒTALE Mise en place des curseurs

Score de Herman 3 critères majeurs côtés 2 ou 0 la coupe la position des callipers la ligne de la peau 3 critères mineurs côtés 1 ou 0 la taille de l’image la visualisation de l’amnios la position de la tête

Score de Herman Coupe: sagittale médiane = 2 oblique = 0 Placement des callipers: bon = 2 mauvais = 0 Ligne de la peau: nuque + dos = 2 nuque seule = 0 Taille de l ’image: satisfaisante = 1 non satisfaisante = 0 Amnios: visualisé = 1 non visualisé = 0 Position de la tête: « indifférente » = 1 Flexion/Hyperextension = 0

Coupe sagittale stricte 0 ou 2 LCC

Continuité peau de la nuque et du dos 0 ou 2

Le Placement des Curseurs 0 ou 2

Le Placement des Curseurs 0 ou 2 même Foetus Coupe sagittale stricte:0, continuité peau de la tête au dos:0, curseurs:0

Taille de l’image Fœtus 3/4 de l’écran 0 ou 1

Distinction entre Peau fœtale et Amnios 0 ou 1

Tête Fœtale en position « indifférente » ni flexion ni hyperextension 0 ou 1

Tête en extension Même foetus

Score de Herman Excellent: 8-9 points Correct: 4-7 points Moyen: 2-3 points Inacceptable: 0-1 points

Score d’Herman Coupe Curseurs Ligne de la peau Taille de l’image Amnios Position de la tête

Dépistage inacceptable

Coupe sagittale stricte Continuité des tissus entre nuque et dos Placement des callipers 0 ou 2

Coupe sagittale stricte montrant la continuité des tissus entre la nuque et le dos 0 ou

Placement précis des Curseur 0 ou 2

Taille de l’image Fœtus 3/4 de l ’écran 0 ou 1

TERME!! 11SA à 13+6 SA LCC 45 à 84mm Inacceptable

« Risque de base » Âge maternel et terme Le risque de Trisomie 21,13 et 18 augmente avec l’âge maternel diminue avec le terme gestationnel par pertes embryonnaire ou fœtale Taux de perte estimé à 45% pour la T21 à 75% pour la T18

RISQUE T21 EN FONCTION DE L’ÂGE MATERNEL

Calcul du risque Individuel «RISQUE DE BASE» Âge maternel Terme de la grossesse ATCD anomalies chromosomiques ( facteur 0,75) X FACTEURS C.N. Marqueurs sériques

ETUDE de la CN/LCC LCC CN 50 ème Perc 38-41 mm 1,3 mm 42-49 mm 1,4 mm Braithwaite 1996

RISQUE RELATIF Δ (CN-CN50èP) RR 0 à 0,4 mm x 0,28 0,5 à 0,9 mm x 0,91 Pandya 1995

CN 4,51 2,9 mm LCC 73MM

Clarté Nucale > à 3 mm 90% des fœtus T13 ou T18 80% des fœtus T21 5% des fœtus normaux. Toute méthode de dépistage des anomalies chromosomiques, impose une information préalable des couples.

C.N. > 3mm

C.N. > 3mm T21

C.N. > 3mm T21

Hygroma T13

Hygroma XO Bonnevie-Ulrich

C.N. et Caryotype Nal Facteur de risque d’anomalie cardiaque 4309 grossesses 209 malformations cardiaques congénitales 4,9% 39 fœtus à caryotype normal dont 18 à C.N. Soit 51,4% Orvos mars 2002 Eur J Obstet Reprod Biol

Dépistage des A.C. 11-14SA CN ≥ 1/250 5% amniocentèses 75 à 80% sensibilité 14-18 SA: Test sérologique 65% sensibilité

Dépistages séquentiels Age maternel 5 à 10 % amnio Mesure de la clarté nucale 11-13 sa 5% amnio Marqueurs sériques 5% amnio Echographie 22 sa >5% amnio

CONSEQUENCES Augmentations +++ nombre d ’amniocentèses 16.4% d ’amniocentèses en 1999 région parisienne Augmentations +++ nombre de pertes fœtales Taux estimé à 0.9%

METHODE actuelle: LE RISQUE INTEGRE séquentiel 11-14 SA: Mesure de la CN Risque relatif de T 21: RRCN 14-18 SA: DOSAGE DES MARQUEURS SÉRIQUES Risque Intégré

Dépistage combiné au 1er Trimestre Dans les différentes séries Taux de détection de 80 à 86% Faux positifs 5% Taux d’amniocentèse 5%

Objectifs actuels Dépistage au 1er Trimestre: MS+C.N. 90% de T21 dépisté 5% amniocentèses

Dépistage de la trisomie 21 Autres marqueurs potentiels à 11-13+6 SA Absence OPN Normal T 21 60-70% 2% DV anormal 70-80% 5% Regurgitation tricup. 67-74% 6%

A retenir pour l’écho T1 Évaluer le score d’HERMAN Si score < à 4 et terme de la patiente < à 13,6SA  refaire l’écho T1

Cas cliniques Evaluation du risque combiné de T21 Par écho + Marqueurs sériques

41 ans Risque initial : 1/50 CN à 13 SA : 2,1mm : 1/200 MSM T21 1/200 AFP 1,5 MoM HCG 0,75 Mom Risque combiné: 1/ 800

20 ans Risque initial 1/2000 CN à 12 SA : 2,8mm 1/500 MSM T21 1/500 AFP 0,8 Mom HCG 2,1Mom Risque combiné : 1/ 125

Dépistage par l âge maternel > 38 ans 30% T21 < 38ans 70% T21

25ans Risque initial à12SA 1/1500 C.N. 1,1mm Risque:âge+CN 1/3000 MS 1/ 3000: AFP 4MoM ,HCG 2MoM Risque combiné 1/ 6000  Vérifier les MoM +++

Génétic scan MS 1/250 ou « limite » 1ére grossesse tardive FIV FCS à répétition  Écho précoce entre 18 et 20SA

Signe échographique Trisomie 21 Normal LR >0 LR< 0 LR pour un signe isolé Épaisseur nuque 107/319 (33.5%)   59/9331 (0.6%) 53.05 (39.37-71.26) 0.67 (0.61-0.72) 9.8 Humérus court 102/305 (33.4%) 136/9254 (1.5%) 22.76 (18.04-28.56) 0.68 (0.62-0.73) 4.1 Fémur court 132/319 (41.4%) 486/9331 (5.2%) 7.94 (6.77-9.25) 0.62 (0.56-0.67) 1.6 Pyélectasie 56/319 (17.6%) 242/9331 (2.6%) 6.77 (5.16-8.80) 0.85 1.5 Foyer échogène intra-cardiaque 75/266 (28.2%) 401/9119 (4.4%) 6.41 (5.15-7.90) 0.75 (0.69-0.80) 1.1 Hyperéchogénicité intestinale 39/293 (13.3%) 58/9227 21.17 (14.34-31.06) 0.87 (0.83-0.91) 3.0 Anomalie majeure 75/350 (21.4%) 61/9384 (0.65%) 32.96 (23.90-43.28) 0.79 (0.74-0.83) 5.2

Cas cliniques Age : 1/600 Risque final : 1/7200 X 1,5 = 1/4800 Nuque : x 1/3 : 1/1800 Marqueurs : x1/4 : 1/2400 Risque intégré : 1/600 x1/3x1/4 : 1/7200 Echo : Pyélectasie isolée Risque final : 1/7200 X 1,5 = 1/4800 Si Risque intégré : 1/300 Risque final 1/200

Dépistage prénatal En conclusion Risque intégré :âge+C.N.+M.S.+échoT2 Écho T2 « normale » L.R 0,3  Risque final si ≥ 1/250  diagnostic =caryotype

METHODE retenue par l’H.A.S. dépistage combiné au 1er Trimestre Âge + CN M.S. 1er Trim PAPPA + Fraction libre Béta hcg 1 seul risque rendu à la patiente

Consultation de génétique Privilégier le préconceptionnel +++ ATCD parental connu: translocation équilibrée ATCD familial connu: retard mental(X fragile)… Maladie autosomique récessive Mucoviscidose ,maladie métabolique ,dermatologique.. ATCD familial non étiqueté En cas de doute..