ESSAI DAYANA Protocole ANRS 12 115 / IMEA 032 Evaluation à Dakar (Sénégal) et à Yaoundé (Cameroun) de nouveaux traitements antirétroviraux chez les patients naïfs infectés par le VIH-1

Traitements à l’essai : Essai multicentrique de phase III, sans insu sur les traitements, randomisé, évaluant l’efficacité virologique et la tolérance de 4 lignes de traitement antirétroviral simplifié pendant 96 semaines, chez des patients infectés par le VIH-1 et naïfs d’antirétroviraux, au Sénégal et au Cameroun. Traitements à l’essai : Groupe 1 : TDF/FTC/NVP Groupe 2 : TDF/ LPV/r Groupe 3 : TDF/FTC/AZT Groupe 4 : TDF/FTC/EFV Nombre de patients: 120  répartition attendue:40 à Dakar et 80 à Yaoundé

OBJECTIF(S) Principal : Identifier, parmi les 4 traitements étudiés, ceux dont la puissance antirétrovirale est suffisante pour assurer à S16 un taux de succès virologique, défini par un ARN VIH-1 plasmatique < 50 copies / mL sous traitement initial, supérieur à 50%. Secondaires : Évaluation de chaque traitement sur les critères suivants jusqu’à S96 : Tolérance Virologiques Pharmacologiques Immunologiques Observance Qualité de vie Lipodystrophie

CRITERES D’INCLUSION Patient majeur (âge  18 ans pour le Sénégal et  21 ans pour le Cameroun ) suivi en ambulatoire Infection par le VIH-1 documentée Patient naïf de tout traitement antirétroviral CD4 > 50 cellules/mm3 Patient selon stade CDC et taux de lymphocytes CD4 Groupe A : tous les patients avec taux de CD4 entre 50 et 200/mm3 Groupe B : tous les patients avec taux de CD4 entre 50 et 350/mm3 Groupe C : tous les patients avec taux de CD4 > 50 mm3, sauf ceux ayant eu un antécédent de tuberculose, les CD4 doivent être compris entre 50 et 350 /mm3 Pour les femmes en âge de procréer : utilisation d’une contraception mécanique efficace ou femmes ménopausées depuis au moins 1 an ou ayant une stérilité documentée. Patient acceptant de ne prendre aucun médicament associé pendant la durée de l’essai sans en aviser l’investigateur. Consentement éclairé signé

CRITERES DE NON INCLUSION Déficience du patient rendant difficile, voire impossible, sa participation à l’essai ou la compréhension de l’information qui lui est délivrée Participation à tout autre essai clinique Présence d’une infection opportuniste en cours non stabilisée ou de toute pathologie grave ou évolutive. Traitement antituberculeux comprenant de la rifampicine Insuffisance hépatique sévère Ag HbS + quel que soit le taux des transaminases TP < 50% ALAT > 3 x LSN Grossesse ,allaitement ou projet de grossesse Pathologie rénale sévère Clairance de la créatinine calculée selon la formule de Cokroft ≤ 50 mL/min Hb ≤ 8 g/L Plaquettes < 50.000 cellules/mm3 Polynucléaires neutrophiles < 500 cellules/ mm3 Prise de médicaments non autorisés dans le cadre de cet essai

SCHEMA DE L’ESSAI J J - - 45 45 J0 J0 - - Inclusion et randomisation Groupe 1 Groupe 1 Groupe 2 Groupe 2 Groupe 3 Groupe 3 Groupe 4 Groupe 4 TDF/FTC/NVP TDF/FTC/NVP LPV/r/TDF LPV/r/TDF TDF/FTC/AZT TDF/FTC/AZT TDF/FTC/EFV TDF/FTC/EFV S16 CV CV £ £ 400 C/mL 400 C/mL CV CV > > 400 C/mL 400 C/mL ð ð Conservation du traitement Conservation du traitement ð ð Modification du traitement Modification du traitement S24 S24 CV CV £ £ 50 C/mL 50 C/mL CV CV > > 50 C/mL 50 C/mL ð ð Conservation du traitement Conservation du traitement ð ð Modification du traitement Modification du traitement S96 fin de l’essai - -

CALENDRIER DES VISITES PRÉ-INCLUSION INCLUSION RANDOMISATION SUIVI J-45 J0 S2 ±7j S4 S8 S12 S16 S20* ±15j S24 S28* S36 S48 S72 S96 Consentement libre et éclairé X Examen clinique NFS, plaquettes TP Créatinine Clairance de la créatinine (calculée selon la formule de Cockcroft) ASAT, ALAT, GT CPK Glycémie Cholesterol total, HDL, LDL, TG Test de grossesse urinaire Bandelettes urinaires CD4-CD8 Charge virale VIH1 Sérologie VHB/VHC, AgHBS Dosage plasmatique des ARV Plasmathèque Radiographie pulmonaire Questionnaire observance (réalisé par le pharmacien) Enquête lipodystrophie (réalisée par le médecin) Questionnaire qualité de vie

CONDUITE A TENIR EN CAS D’ECHECS Définition de l’échec virologique : S16 par une charge virale > à 400 copies/mL S24 par une CV > 50 copies /mL. En cas de non observance, - Renforcer les mesures d'adhérence aux traitements - Réaliser localement une nouvelle charge virale un mois plus tard Si la charge virale recontrôlée est > 400 copies/mL (S16) ou > 50 copies/mL (S24), l’investigateur devra changer le traitement et pourra proposer les traitements suivants :  Groupe 1 : TDF/FTC/NVP  AZT/DDI/LPV/r ou AZT/3TC/LPV/r Groupe 2 : TDF/ LPV/r  AZT/3TC/EFV ou AZT/3TC/NVP Groupe 3 : TDF/FTC/AZT  d4T/3TC/LPV/r ou ddI/3TC/EFV ou NVP Groupe 4 : TDF/FTC/EFV  AZT/DDI/LPV/r ou AZT/3TC/LPV/r

CONDUITE A TENIR EN CAS DE GROSSESSE Une adaptation de traitement se fera de la façon suivante pour chacun des groupes : Groupe 1 : TDF/FTC/NVP Si CV  50 cp/mL  pas de changement Si CV > 50 cp/mL  AZT/3TC/LPV/r Groupe 2 : TDF/ LPV/r Si CV  50 cp/mL  pas de changement Si CV > 50 cp/mL  AZT/3TC/NVP Groupe 3 : TDF/FTC/AZT Si CV  50 cp/mL  pas de changement Si CV > 50 c/mL  AZT/3TC/LPV/r ou NVP Groupe 4 : TDF/FTC/EFV  EFV sera remplacé par la NVP dans tous les cas Si CV > 50 c/mL  AZT/3TC/LPV/r

CONDUITE A TENIR EN CAS D’INTOLERANCE Les traitements de relais sont : Toxicité au TDF Groupe 1 : TDF/FTC/NVP   AZT/3TC/NVP ou ddI/3TC/NVP ou d4T/3TC/NVP Groupe 2 : TDF/LPV/r  AZT/3TC/LPV/r ou ddI/3TC/LPV/r ou d4T/3TC/LPV/r Groupe 3 : TDF/FTC/AZT  AZT/3TC/EFV ou NVP ; d4T/3TC/EFV ou NVP ; ddI/3TC/EFV ou NVP Groupe 4 :  TDF/FTC/EFV  AZT/3TC/EFV ou NVP ; d4T/3TC/EFV ou NVP ; ddI/3TC/EFV ou NVP Toxicité au LPV/r Groupe 2: TDF/LPV/r  TDF/3TC /EFV ou NVP Toxicité à la NVP Groupe 1 : TDF/FTC/NVP   TDF/FTC/LPV/r Toxicité à l’AZT Groupe 3 : TDF/FTC/AZT  TDF/FTC/EFV ou NVP Toxicité à l’EFV Groupe 4: TDF/FTC/EFV Pour intolérance sur le système nerveux central  : TDF/FTC/NVP Pour intolérance hépatique ou cutanée :  TDF/FTC/LPV/r

CONDUITE A TENIR EN CAS DE TUBERCULOSE Groupe 1 : TDF/FTC/NVP  pas de modification Groupe 2 : TDF/ LPV/r  AZT/3TC/EFV (avec augmentation de l’EFV à 800 mg / jour) ou NVP Groupe 3 : TDF/FTC/AZT  pas de modification Groupe 4 : TDF/FTC/EFV  augmentation de la posologie de l’EFV à 800 mg par jour

EN CAS D’EVENEMENT CLINIQUE DU GROUPE C CONDUITE A TENIR EN CAS D’EVENEMENT CLINIQUE DU GROUPE C Hors tuberculose Groupe 1 : TDF/FTC/NVP  AZT/DDI/LPV/r ou AZT/3TC/LPV/r Groupe 2 : TDF/ LPV/r  AZT/3TC/EFV ou AZT/3TC/NVP Groupe 3 : TDF/FTC/AZT  ddI/3TC/LPV/r ou ddI/3TC/EFV ou NVP Groupe 4 : TDF/FTC/EFV  AZT/DDI/LPV/r ou AZT/3TC/LPV/r

RANDOMISATION Centre Investigateur Fax IMEA Fax et e-mail Remplissage des formulaires de pré inclusion et envois des résultats Validation des données du formulaire Groupe de traitement attribué (via e-CRF)

LOGISTIQUE Centres Investigateurs Pharmacie IMEA Questionnaires + dispensation Pharmacie Prélèvement Saisie des données dans l’e-CRF Monitoring Compte rendu des réunions Gestion des stocks Gestion des commandes Gestion des livraisons IMEA Randomisation des patients Gestion de l’essai Contrôle des données Laboratoire de Virologie Quantification des CV Sérologie hépatique Réalisation des génotypes Plasmathèque Laboratoires Bêta-HCG Examens immunologiques Examens biochimiques Cholestérol total Bilirubine total TG

COORDONNEES Laboratoire de pharmacologie Tél : +33 (0) 40 25 84 54 Hôpital Bichat Claude Bernard Laboratoire de toxicologie à l’attention du Dr Gilles Peytavin 46, rue Henri Huchard -75018 Paris Tél : +33 (0) 40 25 84 54 Fax : +33 (0) 40 25 58 25 E-mail : gilles.peytavin@bch.aphp.fr Transporteur : Worldcourrier

ETAT D’AVANCEMENT Avis favorable du projet par l’ANRS : Mars 2005 Avis favorable du Comité d’éthique Sénégal : Novembre 2006 Avis favorable du Comité d’éthique Cameroun : Novembre 2006 Autorisation d’importation de l’ATRIPLA à Dakar : avril 2008 Autorisation administrative du Ministère de la santé Yaoundé : juin 2007 Autorisation d’importation de l’ATRIPLA à Yaoundé : juin 2007 Les derniers contrats entre l’ANRS et les firmes pharmaceutiques signés janvier 2008. Le démarrage des inclusions à Dakar et à Yaoundé pour juin 2008.

CENTRE DE COORDINATION Contacts Aïda BENALYCHERIF Babacar SYLLA IMEA Consulting Hôpital Bichat - Claude Bernard 46, rue Henri Huchard - 75018 PARIS : 01- 40- 25- 63- 54 ou 67 : 01- 40- 25- 63- 56 E-mail: a.bac@bichat.inserm.fr