DEFICITS Immunitaires Module 8 Octobre 2009 Quelles Investigations biologiques? Pour quels déficits?

Principes Les investigations immunologiques seront entreprises en concertation avec un immunologiste clinicien expérimenté pour assurer une sélection appropriée des examens Les investigations dépendent de l’état clinique, le but étant de Définir le déficit immunitaire s’il existe Etablir le risque du malade vis-à-vis d’infections opportunistes, pour les éviter, les prévenir ou les traiter précocément

Investigations de base Hémogramme et différentiel leucocytaire (formule), à la recherche d’une Lymphopénie Neutrophilie Dosage des Ig sériques Marqueurs lymphocytaires de surface (sous populations lymphocytaires) CD3, 4, 8, CD19, CD16

Déficits en anticorps (1) Taux d’Ig sériques, particulièrement IgA Si normaux ou modérément bas Taux d’Ac anti-pathogènes communs (S. pneumoniae) et anti-vaccinaux (tétanos, diphtérie, H. influenzae type b) Si bas Immuniser avec vaccins tués ou anatoxine/toxoide (tétanos, pneumovax, Hib) et vérifier Acs semaines + tard Les Dosages de sous-classes IgG sont peu utiles

Danger Un taux normal d’Ig n’exclut pas une déficience en anticorps significative Les vaccins vivants doivent être évités en cas de suspicion de déficit immunitaire, car Risque de pathologie induite ex poliomyélite causée par vaccin oral

Déficits en anticorps (2) Etablir la cause Si absence de cellules B matures, rechercher les mutations Bruton tyrosine kinase (X-linked) Essentielle pour le développement des cellules B XLA (X-linked agammaglobulinemia) Chaine lourde mu (autosomal récessif) Chaine légère lambda5 (autosomal récessif) Igalpha CD79a Si masculin, hypogammaglobulinémie, IgM élevées, ……exclure déficit CD40 ligand

Schémas P2/D1 sIg, smu; CD79

Synapse immunologique schémas

Anomalies lignée B

Déficits lymphocytaires T Taux de lymphocytes et sous populations habituellement bas HLA class I et II Prolifération mitogènes : PHA Prolifération antigènes : PPD, tetanus toxoid IDR Chercher la cause Analyse chromosomique Dosages enzymes ADA, PNP (hypouricémie)

Déficits phagocytaires Neutropénie cyclique Neutrophiles 3 fois par semaine pendant 1 mois Test NBT Déficit molécules d’adhésion CD18 Tester chimiotactisme neutrophiles

Tableau molécules gènes

Déficits en complément Vérifier activité hémolytique CH50 et AH50 Évoquer cause secondaires: C3Nef

Ressources internet En anglais: En français http://www.immunedisease.com/patients-and-families/about-pi/ (Baxter) En français http://www.imgt.org/textes/IMGTeducation/Tutorials/ISpathology/_FR/ (MPLefranc) http://www.infectiologie.com/site/medias/enseignement/seminaires_desc/2009-janvier/deffimmun-descjanv09-Picard.pdf (Cap Picard) http://www.ceredih.fr/index.php?page=demarche (démarche générale)

Quand consulter? Eight or more new ear infections within one year Two or more serious sinus infections within one year Two or more months of antibiotics with little effect Two or more pneumonias within one year Failure of an infant to gain weight or grow normally Recurrent, deep skin or organ abscesses Persistent thrush in mouth or elsewhere on skin, after age one Need for intravenous antibiotics to clear infections Two or more deep-seated infections such as meningitis, osteomyelitis, cellulitis or sepsis A family history of primary immunodeficiency

Détermination du risque infectieux Probabilités d’infections Histoire clinique complète, avec antécédents: voyages et immunisations Les tests sérologiques ne seront pas fiables dans le contexte Cultures, biopsies, détection d’antigènes (IF)

Grands cadres infectieux Anticorps/C B: S pneumoniae, H influenzae, N Meningitidis, Mycoplasma V: Enterovirus Cellulaire B: Salmonella, Listeria, Nocardia, Mycobacteria V: Herpes (HSV, CMV, EBV), Papilloma, F: Candida, Pneumocystis P: Toxoplasma, Cryptosporidium, Microsporidium Phagocytes B: S Aureus, E coli, Klebsiella, Pseudomonas F: Candida, Aspergillus

Chez l’adulte Les déficits immunitaires les plus fréquents Déficit immunitaire commun variable Prévalence US 1/50 000 Déficit en IgA (1/800) Prévalence US 1/250 000 Noirs américains 1/6000 France 1/3000 indétectable IgA sérique <5 mg/dL (0.05 g/L). Partiel IgAD = taux d’IgA détectables mais diminués IgA (plus de 2 déviations standard en dessous de la normale en fonction de l’âge).

DICV Clinique 5 phénotypes 3 complications: Pas de complications, Auto-immunité, Infiltration lymphocytaire polyclonale Entéropathies Pathologies lymphoïdes malignes 3 complications: Infections récidivantes, Pathologies auto-immunes Pathologies cancéreuses.

DICV: Quand y penser? Cliniquement, n’importe quand, de l’enfance à l’âge adulte. Pics de fréquence Enfants 1-5 ans Adultes jeunes 16-20 ans. Deux tiers âgés de 21 ans ou plus. Délai diagnostic, encore x années!

DICV clinique Lancet

DICV: Infections récidivantes Tractus respiratoire supérieur Otite moyenne, Sinusites Pneumopathies Tube digestif Diarrhées chroniques sévères Malabsorption Giardia lamblia. Chez l’enfant… retard de croissance

DICV Pathologies autoimmunes Très polymorphes Articulaire: polyarthrite Dermatologique: vitiligo, alopécies, granulomes like Hématologique: anémie hemolytique, thrombocytopénies, neutropénies Digestif: anémie Biermer, gastrite atrophioque, hépatites autoimmunes, Cirrhose bilaire, hyperplasies lymphoïdes, MICI

DICV: Cancers Risque élevé Lymphomes B +++. Carcinomes gastriques Association probable avec le virus d’Epstein-Barr. Carcinomes gastriques 50 fois plus élevé. Melanomes malins.

Diagnostic différentiel? Agammaglobulinemiae SCID: Severe Combined Immunodeficiency Syndrome d’Omenn Hypogammaglobulinémie liée à l’X Entéropathies avec fuite protéique Thymome Hypogammaglobulinémie secondaire à une infection Déficits en IgA

Déficits IgA Arabian peninsula - One in 142 persons. Spain - One in 170 persons Eastern Nigeria - One in 255 persons Finland - One in 396 persons Czech Republic - One in 408 persons Basque regions of Spain and France - One in 521 persons Iceland - One in 533 persons England - One in 875 persons Brazil - One in 965 persons France - One in 3040 persons China (Han) - One in 2600 persons China (Zhuang) - One in 5300 persons Japan - One in 14,850-18,500 persons Sweden - Approximately 20,000 persons affected United Kingdom - Approximately 120,000 persons affected (Gustafson, 1997)

Déficit en IgA: Clinique asymptomatique. En fait 80% des individus porteurs d’IgAD développent des symptômes Otites moyennes, Sinusites, Bronchites, Pneumonies Infections du tube digestif Réactions allergiques sévères après transfusions ou administrations Ig Enfants: retards de croissance.

Déficit en IgA Infections récidivantes ORL et pulmonaires +++ pathogènes bactériens et viraux (community-acquired pneumonia) + déficits IgG2 sous-classes à risque d’infections récidivantes S pneumoniae, H influenzae, M catarrhalis, ou Staphylococcus aureus. Infections digestives sous forme de diarrhées chroniques(virus, bactéries, et G lamblia parasites). Allergie alimentaire Atopie: conjonctivite allergique, rhinite, urticaire, dermatite atopique et asthme ++ 10-44% ont des anticorps anti-IgA pouvant entraîner des réactions aux produits contenant des IgA (sang, plasma, ou immunoglobulines).

Diagnostic différentiel Déficits immunitaires primaires agammaglobulinemia, hypogammaglobulinemia, selective deficiency of IgG subclasses with or without IgAD, X-linked agammaglobulinemia, autosomal recessive agammaglobulinemia, impaired polysaccharide responsiveness, B-cell disorders, T-cell disorders, combined B- and T-cell disorders, CVID, severe combined variable immunodeficiency, transient hypogammaglobulinemia of infancy, Wiskott-Aldrich syndrome. Déficits immunitaires acquis Hypogammaglobulinémia médicamenteuse (anticonvulsivants et stéroïdes), AIDS Hypogammaglobulinémie post infectieuse

Suivi? Infections récidivantes… bronchectasies Otites moyennes… surdités Diarrhées chroniques… malabsorption Retard croissance Réactions anaphylactiques sévères aux produits sanguins

Prise en Charge Délai de diagnostic (DEFI) Exploration Thérapeutique http://www.ceredih.fr/documents/explorations_picard.pdf (CP) Thérapeutique Antibiothérapie Curative Préventive Traitement de remplacement par Immunoglobulines (IVIG) http://www.ceredih.fr/documents/substitution_Ig_bordigoni.pdf …. Greffe de cellules souches hématopoiétiques

Références DICV http://emedicine.medscape.com/article/1051103-overview The Lancet, Volume 372, Issue 9637, Pages 489 - 502, 9 August 2008 IgAD http://emedicine.medscape.com/article/136580-overview

Sémiologie Hématologique et Immunologique Ex Tissus lymphoïdes et sanguins, Ex APP, suite P2 Immunologie Physiologie intégrée Le ganglion Immunité muqueuse Immunité anti-infectieuse (MNI, VIH) Classification de Gell et Coombs Mécanismes physiopathologiques Choc anaphylactique Bases de l’auto-immunité Auto-immunité clinique (LES)