Maniement des morphiniques en postopératoire Frédéric AUBRUN Unité d’anesthésie orthopédique et traumatologique GHPS-Paris

Période postopératoire Immédiate: (Bloc et) Salle de Surveillance Post-interventionnelle (SSPI) Unités d’hospitalisations chirurgicales Soins intensifs ou réanimation chirurgicale

Période postopératoire Immédiate: (Bloc et) Salle de Surveillance Post-interventionnelle (SSPI) Unités d’hospitalisations chirurgicales Soins intensifs ou réanimation chirurgicale

Cas clinique 1 Vous avez la responsabilité d’une patiente de 55 ans pesant 75 kg et opérée d’une hystérectomie par voie haute. Votre protocole d’anesthésie comporte une administration de propofol et de rémifentanil par AIVOC selon la procédure suivante: 1μg/kg de rémifentanil puis 0,15 μg/kg/mn + propofol 4μg/ml Comment allez vous gérer l’analgésie postopératoire de votre patiente?

Anesthésie par rémifentanil : Relais peropératoire par un morphinique Pitié - Paris Evaluation Délai avant Dose fin intervention Yarmush morphine 20’ 0,15 mg/kg puis bolus 2 mg/5 min vs rémifentanil vs 0,025 µg/kg/min Kochs Morphine 25’ 15 mg ± 7 mg vs fentanyl vs 150 µg ± 50 µg Albrecht Morphine 20’ 15 mg ± 7 mg vs fentanyl vs 150 µg ± 50 µg vs buprenorphine vs 0,3 mg ± 0,15 mg vs piritramide vs 15 mg ± 7 mg Fletcher Morphine 30’ 0,15 mg/kg vs 0,25 mg/kg Minkowitz Morphine 30’ 0,15 mg/kg vs 0,20 mg/kg Le rémifentanil est un nouveau morphinomimétique dont la durée d'action très courte s'explique par une métabolisation très rapide par des estérases non spécifiques. La demi-vie contextuelle du rémifentanil est de 4 min, quelle que soit la durée de la perfusion, et le temps de décroissance de 80 % de la concentration plasmatique après l'arrêt est de 10 min. Ceci permet de n'arrêter la perfusion de rémifentanil qu'au dernier point de chirurgie. La cinétique d'action très rapide du rémifentanil, tant pour l'installation que la disparition de l'effet, le rend particulièrement adapté pour bloquer le message nociceptif peropératoire sans risque de retard de réveil ou d'apnée secondaire.

Relais - morphine d’une anesthésie au rémifentanil Pitié - Paris 0,15 mg/kg 0,25 mg/kg P (n = 121) (n = 124) Délai d’extubation après arrêt R 15 [2-70] 15 [0-125] NS (min) Délai bolus morphine (min) 30 [10-60] 26 [9-60] NS Dose morphine SSPI (mg/kg) 0,16 [0-1,25] 0,10 [0-56] 0,01 Dose totale morphine (mg/kg) 0,31 [0,15-1,40] 0,35 [0,25-0,81] 0,001 Durée séjour SSPI (min) 186 [64-1465] 178 [72-1310] NS Fletcher et coll., Anesth. Analg 2000

Relais - morphine d’une anesthésie par remifentanil Pitié - Paris 0,15 mg/kg 0,25 mg/kg (n = 121) (n = 124) Effets secondaires 23 24 peropératoires (%) Effets secondaires 33 32 postopératoires (%) Nausées 16 13 Vomissements 11 12 Dépression respiratoire 0 3* Fletcher et coll., Anesth. Analg 2000

Anticipation de l’analgésie dès le bloc opératoire par morphine 30 à 60 minutes avant l’arrêt de l’Ultiva®: analgésie multimodale comportant des ANM (paracétamol +/- AINS +/- néfopam) + 0,15 mg/kg de morphine IVD

Cas clinique 2 Vous avez en charge un patient de 45 ans, dont l’intervention (arthrodèse suspendue de rachis) se termine. Votre protocole anesthésique comporte: propofol en induction et forène en entretien + atracurium + sufentanil. Comment allez vous gérer l’analgésie postopératoire de votre patient en SSPI?

SSPI: quel(s) morphinique(s)? Le choix est fonction des propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques Puissance d’action suffisante mais qui doit permettre de garder le contact avec le patient!!! Limiter l’incidence des effets indésirables des morphiniques

Morphine en SSPI Gold standard: morphine sous-cutanée ou IM Avantages: économique et efficace + principe actif bien connu + durée d’efficacité longue % opiacés liposolubles Inconvénients: pharmacocinétiques Variations +++ concentrations plasmatiques Analgésie incomplète et intermittente Délai et durée d’action très variables Risque d’accumulation Austin et coll.1980

IM morphine 5 mg 0,8 0,6 Concentration (mg/L) 0,4 0,2 Time (min) 100 ------------- blood 0,8 CNS Upton et al. 1997 0,6 Concentration (mg/L) 0,4 0,2 Incident pain Time (min) 100 200 300 400 500 600 Simulation of the blood and CNS concentrations of IM morphine

Principe de la titration morphinique intraveineuse Atteindre progressivement une concentration plasmatique efficace analgésique

Principe de la titration morphinique intraveineuse Atteindre progressivement une concentration plasmatique efficace analgésique EFFICACITE RAPIDITE

Evolution de la concentration plasmatique et intracérébrale de morphinique après injection IV 30 60 120 180 240 0.05 0.1 0.5 1.0 2.0 Nishitateno, 1979 Plasma Tissu cérébral Concentration de Morphine (µg/ml) Temps (minutes)

Pourquoi utiliser la morphine ?

Profil de concentrations au niveau du système nerveux central d’opiacés administrés par voie intraveineuse Agents injectés par voie IV (bolus) Latence d’action relative (min) t max Durée d’action Morphine Péthidine Fentanyl Alfentanil 6 2 1 19 13 4 96 20 7 D’après Upton et al., 1997 T max: délai d’atteinte au pic de concentration après l’injection

Peut on déterminer la dose de titration ou dose de charge ?

Bases pharmacologiques DC (µg/kg) = Vd (l/kg) x CMEA (ng/ml) CMEA Vd (70 kg) DC Morphine 16 3,2 100-200 Fentanyl 1 4,7 1 - 2 Sufentanil 0,04 2,2 0,1 à 0,2 d’après Langlade, 1996

Bases pharmacologiques DC (µg/kg) = Vd (l/kg) x CMEA (ng/ml) CMEA Vd (70 kg) DC Morphine 16 3,2 100-200 Fentanyl 1 4,7 1 - 2 Sufentanil 0,04 2,2 0,1 à 0,2 Valeur moyenne  variabilité inter et intra individuelle

Titration suivie de PCA ou S/C CPM (ng/ml) Titration suivie de PCA ou S/C 23 CMEA en morphine 9 temps Injection IV de bolus successifs

Principes de la titration morphinique Pitié - Paris  adaptation de la dose de morphine aux besoins du patient objectif souhaité : - anesthésie - analgésie post opératoire adaptation du clinicien : - aux propriétés et aux interactions des molécules (et de ses métabolites) - à la transition avec l’analgésie post-opératoire - aux messages nociceptifs

Vous décidez de prescrire une titration intraveineuse de morphine 1/ Que devez vous effectuer avant de débuter une titration? 2/ Quel protocole allez vous choisir? 3/ Votre patient s’endort. Quelle est la signification de cette somnolence et quelle est votre décision? 4/ Quelle serait votre attitude si votre patient était âgé de 75 ans?

Comment évaluer la DPOI ? Outils simples, faciles à utiliser et à comprendre: - Echelle visuelle analogique - taux d’échec élevé - pas toujours réalisable en SSPI - Echelle Numérique - taux échec faible: 2 à 6% - corrélation avec EVA - Echelle comportementale Ces résultats concernent le postopératoire immédiat. Il en ressort toutefois que l’EN est la méthode préférée par les infirmières car elle semble répondre le mieux au cahier des charges de l’évaluation de la douleur aiguë. On peut donc proposer cette méthode qui est simple et facile à comprendre et parfaitement validée pour évaluer la douleur chez le sujet âgé. En cas de problème de communication ou de compréhension, il est licite de proposer une autre méthode, l’échelle comportementale. Niveau 1 Patient calme, sans expression verbale ou attitude évoquant la douleur Niveau 2 Patient anxieux, tachycarde, se plaignant spontanément Niveau 3 Agité ou prostré, gémissant spontanément ou au contact, hypertendu, tachycarde et/ou sueurs

Protocole de titration de morphine EVA/EN > 30 mm Evaluation après 5 minutes  30 mm Bolus 3 mg (P > 60 kg) ou 2 mg (P  60 kg) Fin de titration Pas de plafonnement de la dose Critères d’arrêt de titration Complication respiratoire Allergie ou autres effets indésirables

Titration toutes les 10 min Titration toutes les 5 min

Evolution des scores de douleur au cours de la titration Aubrun et coll. Anesthesiology 2003

Evolution des EVA en fonction du temps n=10/groupe

Evolution des scores de douleur en SSPI EVA (mm) 100 inflexion 80 60 40 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Douleur faible 20 5 10 15 20 25 30 35 Temps (min)

Vous décidez de prescrire une titration intraveineuse de morphine 1/ Que devez vous effectuer avant de débuter une titration? 2/ Quel protocole allez vous choisir? 3/ Votre patient s’endort. Quelle est la signification de cette somnolence et quelle est votre décision? 4/ Quelle serait votre attitude si votre patient était âgé de 75 ans?

Evolution des EVA (n = 73 patients) Is morphine-induced sedation synonymous with analgesia during intravenous morphine titration? : Evolution des EVA (n = 73 patients) Evolution de l ’EVA N = 52 patients sédatés Dose titrée: 14 ± 8 mg de morphine

Evolution des scores de Ramsay: groupe « sédatés » Is morphine-induced sedation synonymous with analgesia during intravenous morphine titration? : Evolution des scores de Ramsay: groupe « sédatés » Niveau 1: malade anxieux, agité Niveau 2: malade coopérant,orienté, tranquille Niveau 3: réponse seulement à la commande Niveau 4: vive réponse à la stimulation de la glabelle Niveau 5: faible réponse à la stimulation de la glabelle Niveau 6: aucune réponse

Is morphine-induced sedation synonymous with analgesia during intravenous morphine titration? : Evolution des EVA et du BIS chez les patients sédatés

Evolution des EVA et du BIS chez les patients sédatés Is morphine-induced sedation synonymous with analgesia during intravenous morphine titration? : Evolution des EVA et du BIS chez les patients sédatés EVA entre 39 et 47 malgré la sédation

Is morphine-induced sedation synonymous with analgesia during intravenous morphine titration? Evolution des EVA Trois sous-groupes EVA > 50 mm 30 < EVA < 50 mm EVA < 30 mm

Protocole de titration de morphine EVA/EN > 30 mm Evaluation après 5 minutes  30 mm Bolus 3 mg (P > 60 kg) ou 2 mg (P  60 kg) Fin de titration Pas de plafonnement de la dose Critères d’arrêt de titration Sédation (SR>2) Complication respiratoire Allergie ou autres effets indésirables

Vous décidez de prescrire une titration intraveineuse de morphine 1/ Que devez vous effectuer avant de débuter une titration? 2/ Quel protocole allez vous choisir? 3/ Votre patient s’endort. Quelle est la signification de cette somnolence et quelle est votre décision? 4/ Quelle serait votre attitude si votre patient était âgé de 75 ans?

Faut-il limiter les doses de morphine ? Vd réduit de moitié Clairance plasmatique plus faible Réduction de la réponse ventilatoire à l’hypoxie et à l’hypercapnie Dysfonction rénale plus fréquente Accumulation de M6G Encore un exemple, il existe chez le sujet âgé une augmentation de la concentration de la morphine au niveau du compartiment périphérique et cette élévation persiste plus d’une heure après une injection intraveineuse de morphine.

Faut-il limiter les doses de morphine ? Vd réduit de moitié Clairance plasmatique plus faible Réduction de la réponse ventilatoire à l’hypoxie et à l’hypercapnie Dysfonction rénale plus fréquente Accumulation de M6G réduire les doses de 30 à 50% intensifier la surveillance oxygénothérapie Encore un exemple, il existe chez le sujet âgé une augmentation de la concentration de la morphine au niveau du compartiment périphérique et cette élévation persiste plus d’une heure après une injection intraveineuse de morphine.

Risques: Chauvin M et al. Accumulation pendant au moins 36 heures Morphine pharmacokinetics in renal failure. Anesthesiology 1987; 66: 327-31 Accumulation pendant au moins 36 heures Risques: Surdosage - dépression respiratoire Nous avons vu précédemment les problèmes rénaux chez le sujet âgé. Le risque en cas d’utilisation de la morphine, est l’accumulation de métabolites de la morphine. Normal Insuffisant rénal

Titration de morphine en SSPI Jeunes (n=875) Vieux (n=175) p Délai titration Durée SSPI 60 [50-65] 255 [240-270] 105 [80-130] 370 [340-400] <0,001 EVA i (mm) 76 ± 20 74 ± 21 NS Dose morphine IV (mg) Dose morphine/kg Nombre bolus morphine 10,5 ± 6,2 0,15 ± 0,10 3 [3-4] 9,5 ± 3,9 0,14 ± 0,09 3 [3-3] 0,05 Aubrun et coll. Anesthesiology 2002

Titration morphinique chez les sujets jeunes et âgés soulagement EVA Jeune Agé Fin Evolution des scores de douleur

Effets secondaires de la titration en SSPI Jeunes (n=875) Vieux (n=175) p NVPO Dépression respiratoire prurit Rétention urinaire allergie 86 (10) 3 (0,3) 23 (3) 23 (13) 1 (0,5) 4 (2) NS Total 115 (13) 26 (14) Arrêt titration 21 (2) sédation 524 (60) 104 (60) Aubrun et coll. Anesthesiology 2002

Postoperative morphine consumption in the elderly patient Hip surgery Young patients (n=224) Elderly patients (n=105) P value General anesthesia 198 (88%) 93 (89%) NS Dose of sufentanil (μg) 67 ± 30 57 ± 21 0,01 Dose of sufentanil (μg/kg/h) 0.44 ± 0.20 0.46 ± 0.21 Dose of IV morphine 10.3 ± 7,5 8.9 ± 6,9 Dose of IV morphine (mg/kg) 0.15 ± 0,11 0.14 ± 0,10 Dose of SC morphine (mg) 12.5 ± 12.0 7.3 ± 7.1 <0.001 Dose of SC morphine (mg/kg) 0.18 ± 0.18 0.11 ± 0.11 Minor analgesics/NSAIDs (%) 78/47 78/22 NS/<0.001 Adverse effects (%) 13 Aubrun et coll., Anesthesiology 2003

Certains patients ne sont pas soulagés ou décrivent une augmentation sensible des scores de douleur après l’arrêt de la titration Quelle va être votre attitude?

« analgésie de secours » Patients nécessitant une analgésie morphinique SC « de secours » après titration morphinique IV SC 2h N = 318 « analgésie de secours » N = 84 p Age > 70 64 (20%) 18 (21%) NS EVA initiale 68 ± 19 73 ± 20 0,03 EVA ≥ 60 218 (69%) 69 (81%) 0,015 Dose morphine mg 11,5 ± 6,6 12,3 ± 6,4 Total morphine mg 19,2 ± 6,5 < 0,001 somnolence 80 (25%) 38 (45%)

Période postopératoire Immédiate: Salle de Surveillance Post-interventionnelle (SSPI) Unités d’hospitalisations chirurgicales Soins intensifs ou réanimation chirurgicale Quel type d’analgésie allez vous proposer à votre patient?

La durée et l’intensité de la DPO varient selon les interventions Durée < 48 h Durée > 48 h Forte Cholécystectomie par laparotomie Adénomectomie prostat. voie haute Hystérectomie voie abdominale Césarienne Chir abdo sus et sous-mésocolique Oesophagectomie Hémorroïdectomie Thoracotomie Amygdalectomie Chir vasculaire chir rénale Chir articulaire (sauf hanche) Fixation rachis Modérée Appendicectomie Hernie inguinale Vidéochirurgie thoracique Hystérectomie vaginale Chirurgie gynéco mineure Coelioscopie gynécologique Mastectomie hernie discale Thyroïdectomie neurochirurgie Chirurgie cardiaque Hanche Chirurgie ORL (larynx, pharynx) Intensité et durée de la DPO en fonction du type de chirurgie D’après Conférence de Consensus SFAR 1997

PCA morphine Indications Contre-indications Toutes douleurs modérées ou sévères prévisibles (notamment chez le sujet souhaitant ce dispositif) Inefficace sur les douleurs provoquées Contre-indications Refus du patient Troubles de communication, de compréhension ou incapacité Toxicomanie Insuffisant respiratoire Absence de moyens de surveillance Hypothermie, hypovolémie Insuffisance rénale sévère Obésité…selon

PCA morphine Précautions d’emploi: Programmation selon prescriptions médicales Dilution: morphine 1mg/ml Dose bolus: 1 mg Intervalle réfractaire: 5 à 10 min Dose maximale/4 h: 0 à 30 mg Pas de débit continu…sauf Durée utilisation: 24 à 72 h

Precription obligatoire: datée et signée Surveillance médico-légale EVA/EN + Conscience + Respiration + doses reçues + doses demandées Surveillance médico-légale toutes les heures pendant les 4 premières heures puis toutes les 2 ou 4 heures…

Peut on utiliser la PCA chez le sujet âgé ? Pour Méthode adaptée après chirurgie très douloureuse Moins de confusion postopératoire (2,3 vs 18%) Moins de complications respiratoires % IM (0 vs 10%) Principe de titration adapté chez le sujet âgé Réduit les risques de « pic et vallées » avec la S/C Réduit les risques de dépendance de l’infirmière. Egbert 1990 pas plus de sédation/Austin 1980/dysfonction cognitives:20 à 60%/Macintyre 1995-Pain/ heureux les centenaires.

Peut on utiliser la PCA chez le sujet âgé ? Pour Contre Aptitude limitée à l’usage Dysfonctions cognitives postopératoires fréquentes Crainte des effets secondaires morphiniques Difficultés de communication Consommation très réduite en opiacés en postopératoire dose (mg)/24h=100 – âge Peur de l’autogestion et de la dépendance aux opiacés. Méthode adaptée après chirurgie très douloureuse Moins de confusion postopératoire (2,3 vs 18%) Moins de complications respiratoires % IM (0 vs 10%) Principe de titration adapté chez le sujet âgé Réduit les risques de « pic et vallées » avec la S/C Réduit les risques de dépendance de l’infirmière. Egbert 1990 pas plus de sédation/Austin 1980/dysfonction cognitives:20 à 60%/Macintyre 1995-Pain/ heureux les centenaires.

Age is not an impediment to effective use of patient-controlled analgesia by surgical patients Gagliese et al. Anesthesiology 2000 Jeunes (n=45) Vieux (n=44) p Pain « Expect » 59±20 45±15 <0,003 morphine totale (J1/J2) 67/44 39/28 <0,0001 EVA R (J1/J2) 3/2,3 2,8/1,7 NS EVA M (J1/J2) 6,4/5,4 6,3/5,1 Durée PCA 3,3±1,1 4,1±1,5 <0,004 Satisfaction (J1/J2) 8,2/8,0 8,4/8,2 PCA adaptée chez le sujet âgé Sujet âgé: passif mais confiant Meilleure efficacité de la morphine Effets secondaires identiques Scores de douleur identiques Satisfaction identique

Limites: Recommandations: Age is not an impediment to effective use of patient-controlled analgesia by surgical patients Gagliese et al. Anesthesiology 2000 Jeunes (n=45) Vieux (n=44) p Pain « Expect » 59±20 45±15 <0,003 morphine totale (J1/J2) 67/44 39/28 <0,0001 EVA R (J1/J2) 3/2,3 2,8/1,7 NS EVA M (J1/J2) 6,4/5,4 6,3/5,1 Durée PCA 3,3±1,1 4,1±1,5 <0,004 Satisfaction (J1/J2) 8,2/8,0 8,4/8,2 PCA adaptée chez le sujet âgé Sujet âgé: passif mais confiant Meilleure efficacité de la morphine Effets secondaires identiques Limites: Troubles sévères des fonctions supérieures et refus Recommandations: - Oxygénothérapie ++ - Renforcement de la surveillance - Dose maximale/4 h

Dépression respiratoire quelle incidence? Dépression respiratoire avec sanction thérapeutique: 1% (intrathécal et péridural) (Chaney 1995) Dépression grave avec mise enjeu du pronostic vital: 0,3 (PCA) à 1,3‰ (APD) (Zimmermann, 1993) Dépression traitée médicalement… (Choinière, 1998) PCA [60](%) IM [63](%) p NVPO 45 (75) 40 (64) 0,17 Prurit 25 (42) 21 (33) 0,34 Rétention U 8 (13) 14 (22) 0,20 Dépression Respiratoire 4 (7) 1 (2) 0,15 0.25% en fait

Factors increasing risk of respiratory depression High doses of opioid Repeated doses of opioid Intrathecal utilization Morphine Intravenous sedatives Advanced age Co-existing disease Lack of opioid tolerance Thoracic epidural placement General anaesthesia Increased intrathoracic pressure Patient position

Que faire en cas de dépression respiratoire sévère? Sédation profonde: patient difficile à réveiller ou non réveillable FR < 8 Pauses respiratoires - arrêt du morphinique - stimulation du patient - oxygénothérapie - administration IV de naloxone (Narcan®): - 1 amp de 1 ml soit 0,4 mg / 10 ml de Nacl 0,9% ou G5% ou EPPI. - Injection IV de 1 ml/2 min jusqu’à une FR ≥ 10/min + Appeler de l’aide!!!! CAT action maximale en 2 min durée d’action courte: 45 min (0,4 mg IV) 120 min (0,4 mg IM)

-All Male and female IM/SC IV-PCA Epidural 140 24 46 70 20607 4639 Incidence of Nausea. Estimated mean percentage (95% CI) Dolin SJ, 2005 Male and female NUMBER OF STUDY GROUPS Total Number of patients Mean (%) 95% CI -All IM/SC IV-PCA Epidural 140 24 46 70 20607 4639 10580 5388 25.2 17.0 32.0 18.8 19.3-32.1 % 6.6-37.4% 26.8-37.6% 14.0-24.8% Incidence of Vomiting. Estimated mean percentage (95% CI) Male and female NUMBER OF STUDY GROUPS Total Number of patients Mean (%) 95% CI -All -IM/SC -IV-PCA -Epidural 109 24 36 49 11423 4724 4270 2429 20.2 21.9 20.7 16.2 17.5-23.2% 17.1-27.6% 17.1-24.8% 12.5-20.7%

Efficacy of droperidol with morphine patient-controlled analgesia Droperidol, any dose (data from multiple arms per trial combined) Trials/EER/CER Relative risk (95% CI) NNT (95% CI) - Nausea - Vomiting Nausea and/or vomiting 3/ 22% /40% 5/ 24% /56% 3/ 30% /66% 1.33 (0.88-2.00) 1.72 (1.38-2.15) 2.13 (1.63-2.78) 5.1 (3.1-15) 3.1 (2.3-4.8) 2.8 (2.1-3.9) EER: experimental event rate (incidence of PONV with active) CER: Control event rate (incidence of PONV with control): placebo or no treatment. CI: confidence interval 50 μg/ml de morphine en prophylaxie Tramer et al. Anesth Analg 1999

Effets secondaires de la morphine Sédation Dépression respiratoire Nausées Vomissements Iléus Rétention urinaire Prurit Tolérance…

Iléus postopératoire Durée moyenne 17 h après chirurgie extra-abdominale 24 h après chirurgie vasculaire abdominale aortique 43 h après colectomie Conséquences de la prolongation de l’iléus Complications infectieuses Complications respiratoires Impact économique +++ Qu’en est il de la morphine? La durée de l’iléus dans les suites de la chirurgie abdominale: directement corrélée à la consommation en morphine.

Morphine et Iléus postopératoire Relâchement du sphincter inférieur de l’œsophage Atonie gastrique Hypertonie de la première partie duodénum Fermeture du pylore Contractions circulaires anarchiques et asynchrones du grêle Atonie modérée du colon. Mécanisme d’action périphérique et central Irritation péritonéale/sécrétion peptides opioides endogènes/douleur entraine iléus.l’administration intracérébroventriculaire de morphine réduit la vitesse de la vidange gastrique. Stimulation récepteurs mu substance grise périaqueducale.

Morphine et Iléus postopératoire Relâchement du sphincter inférieur de l’œsophage Atonie gastrique Hypertonie de la première partie duodénum Fermeture du pylore Contractions circulaires anarchiques et asynchrones du grêle Atonie modérée du colon. Action par l’intermédiaire des récepteurs mu.m6g action inhibitrice sur le transit +++ Retard prolongé à la vidange gastrique Iléus et NVPO

Rétention urinaire Augmentation du tonus des fibres circulaires du sphincter vésical externe Diminution de la tonicité et de l’activité des fibres longitudinales du détrusor Incidence +++ par voie périmédullaire (Chaney, Can J Anaesth 1995) Pas de relation avec la dose (Bailey, Anesthesiology 1993) Incidence plus élevée en cas de rachianesthésie (Rawal, Br J Anaesth 1983) Facteurs de risques: sujet masculin, l’âge avancé et la PCA (O’Riordan, Eur J Anaesthesiol 2000) La douleur inhibe le détrusor et fait contracter les sphincters. Augmentation de la capacité vésicale. Action spinale mais aussi centrale. Incidence 40 à 60% autres: 0 à 80%. alpha 1 bloquant: phénoxybenzamine risque cancérigène. Xatral…chirurgie prothétique M inf

Votre patient bénéficiait avant l’acte chirurgical d’un traitement comportant de la morphine par voie orale Quelle va être votre attitude dans la période postopératoire?

Coefficients de conversion estimés des principaux opioïdes de niveau 2 et 3 de l’OMS GHPS 04 DCI ratio Équivalence de la dose de morphine orale Dextropropoxyphène 1/6 60 mg de dextropropoxyphène = 10 mg de morphine Codéine 60 mg de codéine = 10 mg de morphine Péthidine 1/5 50 mg de péthidine = 10 mg de morphine Tramadol 50 mg de tramadol = 10 mg de morphine Morphine orale 1 Morphine IV 3 3,33 mg de morphine IV = 10 mg de morphine orale Morphine SC 2 5 mg de morphine SC = 10 mg de morphine orale Buprénorphine 30 0,2 mg de buprénorphine = 6 mg de morphine Nalbuphine 5 mg de nalbuphine SC = 10 mg de morphine Méthadone 3-4 ou 10 1 mg de méthadone = 3-4 mg de morphine si morphine orale ≤ 90 mg/j ou = 10 mg si morphine orale > 90 mg/j

Vous souhaitez introduire des opiacés par voie orale car le patient ne souhaite plus être perfusé ou recevoir de la morphine par voie sous cutanée Comment allez vous prescrire la morphine orale?

Morphine orale Formes à libération (et résorption) rapide - ampoules solutions buvables 5, 10 ou 20 mg / 10 ml - Sévrédol 10 ou 20 mg - Actiskénan® 5-10-20-30 mg Soulagement dans la première heure et pendant 4 heures Ampoules buvables: Efficaces en 15 à 30 min pendant 4 heures sulfate de morphine

5 Règles d’or pour la MLI chez l’adulte, la gélule peut être ouverte en cas de dysphagie et le contenu mélangé à une alimentation semi-solide ou mis dans une sonde gastrique. Ratio d’équi-analgésie avec la morphine injectable : passage de la morphine S/C à Actiskenan : ratio 1/2 (10mg morphine S/C= 20mg d’actiskénan) ; passage de la morphine IV à Actiskenan : ratio 1//3 (10mg de morphine IV= 30mg d’actiskénan). Absence d’effet plafond tant que les effets indésirables sont contrôlés. La survenue d’un surdosage dans un contexte de traitement chronique stable doit faire rechercher un trouble métabolique (insuffisance rénale aiguë…). En cas d’inefficacité et/ou d’intolérance, penser à la substitution par un autre opioïde à libération immédiate (Oxynorm par exemple).

Morphine orale Formes à libération (et résorption) prolongée - Moscontin (10-20-30-60-100-200 mg) - Skenan LP (10-30-60-100-200 mg) - Kapanol® 20-50 mg Délai d’a ction de quelques heures, effet pendant 12 à 24 heures Titration impossible

Morphine orale: quelle pharmacocinétique et quelle efficacité? Biodisponibilité faible par voie orale Efficacité aléatoire Déglutition parfois difficile en postopératoire immédiat Nausées/vomissements fréquents après une anesthésie et/ou une intervention Effets secondaires fréquents avec la forme orale 30% (15 à 64%)

Votre patient bénéficiait avant l’acte chirurgical d’un patch de Durogésic® Quelle va être votre attitude dans la période périopératoire?

Fentanyl Transdermal Patches Continuous dose administered, not useful for breakthrough pain Designed for chronic stable pain Approximately 18 hours until peak effect Need to titrate with short-acting opioids until peak effect Fentanyl Transdermal Patches 25 à 100 microg Fentanyl transdermal patches deliver the medication through the dermal layers by passive diffusion. A continuous dose is delivered for 72 hours This system is designed for chronic, stable pain, ie, cancer pain Breakthrough pain must be addressed by other pharmacologic agents The time to peak effect is approximately 18 hours with a range of 12 to 24 hours depending on patient variability AHFS Drug Information. Therapeutic classification 28:08:08:2005. Bethesda, MD; American Society of Health-System Pharmacists, Inc.; 2005:2042-2081. Reisine T, Pasternak G. Chapter 23: Opioid Analgesics and Antagonists. In: Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basics of Therapeutics, 9th Ed. McGraw-Hill: New York, NY;1996:521-556. Transdermal delivery. Available at: http://www.Medscape.com/viewprogram/3080_pnt. Accessed August 2005. AHFS Drug Information. Therapeutic classification 28:08:08:2005. Bethesda, MD; American Society of Health-System Pharmacists, Inc.; 2005:2042-2081. Transdermal delivery. Available at: http://www.Medscape.com/viewprogram/3080_pnt. Accessed August 2005.

Patient-controlled Transdermal System (PCTS) With Fentanyl Iontophoresis with electrotransport delivery technology Electrical repulsion of ionized drug particles Délai d’action patch durogésic: 18 h; range 12 à 24 h. Patient-controlled Transdermal System (PCTS) With Fentanyl This is a picture of the patient controlled transdermal system (PCTS) with fentanyl. The patch is applied to the skin. When the patient pushes the button as seen on this slide, 40 g of fentanyl passes through the dermal layer by a small electric charge. This causes an electrical repulsion of ionized particles which enhances the absorption process. The iontophoresis with electrotransport delivery technology method has a much quicker delivery than the passive diffusion system. Viscusi ER, Reynolds L, Chung F, Atkinson LE, Khanna S. Patient-controlled transdermal fentanyl hydrochloride vs intravenous morphine pump for postoperative pain: a randomized, controlled trial. JAMA. 2004;291:1333-1341. Viscusi ER, et al. JAMA. 2004;291:1333-1341.

Battery IONTOPHORETIC SYSTEM + - Fentanyl

Le patient consomme une dose de morphine très faible Le patient consomme une dose de morphine très faible. Vous décidez de réaliser un relais avec des antalgiques de palier 2: quelles sont les possibilités qui s’offrent à vous et quel va être votre choix?

Antalgiques de palier 2 Indications: - douleurs faibles à modérées partiellement ou non soulagées par les antalgiques de palier 1 - relais des antalgiques de palier 3 - relais du Perfalgan® à J1 postop Codéine (méthyl-morphine) association avec le paracétamol (Paracétamol codéiné®…) Dextropropoxyphène association avec le paracétamol (ex: Di-Antalvic®) Tramadol (Topalgic®, Zamudol®, Contramal®): seul niveau 2 ayant une forme injectable Codéine: biodisponibilité = 60% affinité faible sur récepteurs mu et action morphinique conséquence transformation en morphine.

Antalgiques de palier 2: morphiniques faibles Attention! la plupart contiennent du paracétamol L’association entre niveau 2 et morphine…n’est pas logique Les dérivés codéines contiennent de 8 à 50 mg de codéine par comprimé Il ne faut pas dépasser 1 à 2 cp/8 heures Il existe des effets secondaires (sujet âgé)

Effets indésirables (non exhaustif) Dextropropoxyphène: troubles digestifs, somnolence, céphalées, hypoglycémie, hépatite cholestatique…. Codéine: troubles digestifs, troubles respiratoires, somnolence et vertiges… Tramadol: confusion, hallucination, troubles digestifs, somnolence….

Composition des antalgiques Contramal………………50 mg tramadol Contramal LP………….100, 150, 200 mg tramadol Topalgic…………………50, 100 mg de tramadol Ixprim……………………325 mg paracétamol +37,5 mg tramadol Zaldiar…………………..325 mg paracétamol +37,5 mg tramadol Propofan……………………400 mg paracétamol +27 mg dextropropoxyphène Codoliprane……………….400 mg paracétamol +20 mg codéine Dafalgan codéiné……….500 mg paracétamol +30 mg codéine Klipal………………………..600 mg paracétamol +50 mg codéine

Coefficients de conversion estimés des principaux opioïdes de niveau 2 et 3 de l’OMS GHPS 04 DCI ratio Équivalence de la dose de morphine orale Dextro propoxyphène 1/6 60 mg de dextropropoxyphène = 10 mg de morphine Codéine 60 mg de codéine = 10 mg de morphine Péthidine 1/5 50 mg de péthidine = 10 mg de morphine Tramadol 50 mg de tramadol = 10 mg de morphine Morphine orale 1 Morphine IV 3 3,33 mg de morphine IV = 10 mg de morphine orale Morphine SC 2 5 mg de morphine SC = 10 mg de morphine orale Buprénorphine 30 0,2 mg de buprénorphine = 6 mg de morphine Nalbuphine 5 mg de nalbuphine SC = 10 mg de morphine Méthadone 3-4 ou 10 1 mg de méthadone = 3-4 mg de morphine si morphine orale ≤ 90 mg/j ou = 10 mg si morphine orale > 90 mg/j

Période postopératoire Immédiate: Salle de Surveillance Post-interventionnelle (SSPI) Unités d’hospitalisations chirurgicales Soins intensifs ou réanimation chirurgicale: vous souhaitez garder votre patient ventilé: 1- Comment gérer la sédation de votre patient? 2- Quel est le risque d’une administration chronique?

Définition d’un agent analgésique/sédatif idéal Anxiolytique Amnésiant Analgésique Faible incidence des effets secondaires Ne s’accumulant pas délai et durée d’action courts Sans risque de tachyphylaxie Effets secondaires en particulier respiratoires ou cardio-vasculaires

Le fentanyl Inconvénients Avantages Risque d’accumulation Recirculation +++ Tachyphylaxie +++ Avantages 50 fois plus puissant que la morphine Longue t1/2β Métabolites inactifs Pharmacocinétique non modifiée chez l’insuffisant hépatique ou l’insuffisant rénal Pas d’histaminolibération Pas de modification de l’hémodynamique cérébrale Délai d’action VAS * * Hours after surgery * p<0.05 Chia YY, 1999

Systèmes facilitateurs *Neuropathie *Inflammation *Chirurgie - Ouverture du canal ionique - Entrée massive de Ca++ dans le cellule - Activation de la NO synthase - Augmentation de la libération de glutamate + R-NMDA + Systèmes facilitateurs Nociception + Effet de longue durée Résultante Analgésie Hyperalgie / Allodynie Implication de récépteurs NMDA dans le développement d’une Hyperalgésie et d’une allodynie

Systèmes facilitateurs Opiacés *Neuropathie *Inflammation *Chirurgie + + R-NMDA + PKC + Rµ + Rµ Ca²+ + Systèmes inhibiteurs Systèmes facilitateurs Nociception + - Effet de longue durée Effet de courte durée Résultante Analgésie Hyperalgie / Allodynie Hypothèse du mécanisme de la tolérance aux opiacés D’après Simmonet et coll. 2001

Tolérance aigue: quelles données? L’épuisement de l’effet antinociceptif d’un morphinique administré à débit constant ou à une même dose en bolus itératifs a été obtenu après quelques heures chez l’animal Martin, JPET 1961; Cox, Br J Pharmacol chemother 1968; Cheney, Nature 1971; Askitopoulou, Anesthesiology 1985; Ling, Life Sci 1989; Kissin, anesthesiology 1991; Kissin, Anesth Analg 1996. Cette tolérance aigue s’associe à un état d’hyperalgésie après l’arrêt du morphinique Laulin, Neuroscience 1999; Kissin, Anesth Analg 2000. Tolérance aigue et hyperalgésie sont deux phénomènes d’un même mécanisme. Ils sont dépendants de la dose. Larcher, Neuroscience 1998; Laulin, Eur J Neurosci 1998; Célèrier, Anesthesiology 2000. Phénomènes d’autant plus intenses et apparaissant d’autant plus rapidement que la dose administrée est élevée. Peut persister 3 jours après l’arrêt du morphinique.

Conséquences cliniques de la tolérance morphinique Limiter la prémédication morphiniques aux patients algique Chauvin M, SFAR 2003 Limiter les doses de morphiniques peropératoires (prépondérance de la composante anesthésique) Hollmann MW Anesth Analg 2001 Utiliser le protoxyde d’azote Jevtovic-Todovic, Nature Med, 1998 Privilégier l’analgésie multimodale Hyllested, Br J Anaesth 2002

Systèmes facilitateurs Opiacés « preemptive hyperalgesia, not analgesia » *Neuropathie *Inflammation *Chirurgie + + R-NMDA + PKC + Rµ + Rµ + kétamine Ca²+ Systèmes inhibiteurs Systèmes facilitateurs Nociception - + Effet de longue durée Effet de courte durée Résultante Analgésie Hyperalgie / Allodynie Hypothèse du mécanisme de la tolérance aux opiacés D’après Simmonet et coll. 2001

Consommation de morphine (PCA) après chirurgie abdominale majeure en Unité de Soins Intensifs Dose (mg) * EVA repos et mobilisation identiques * * * * * * 0,5 mg/kg puis 2 gamma/kg min pendant 24 h, puis 1 gamma/kg min pendant 24 h. * * p<0,05 Guillou N Anesth Analg 2003 Temps (heures) après l’admission en USI

Consommation de morphine (PCA) après chirurgie abdominale majeure en Unité de Soins Intensifs Dose (mg) Effets secondaires Kétamine (n=41) Morphine (n=52 Nausées confusion Hallucinations Hypoventilation prurit 2 1 4 3 * * * * * * * * * p<0,05 Guillou N Anesth Analg 2003 Temps (heures) après l’admission en USI

Synthèse… Conférence de consensus sur la sédation en réanimation (1993): pauvreté des études sur la douleur en réa…morphine (PCA) et agonistes. Nalbuphine en pédiatrie. Recommandations de l’ American College of Critical Care Medicine (1995). Contre-indications mépéridine, agonistes partiels, AINS. Morphine: +++ ou fentanyl RPC SFAR/SRLF (ANAES) (2000): Évaluation de la douleur, de l’agitation et de la sédation Titration en fonction des effets recherchés Risque d’accumulation du fentanyl Alfentanil pour les gestes courts Quelles propositions en 2005???

Synthèse… Patient en ventilation spontanée: Geste douloureux court: Titration morphinique (bolus de 1 à 3 mg/5 min) Geste douloureux court: alfentanil Ventilation assistée: Rémifentanil mais tolérance ++ Sufentanil (puissance d’action et index thérapeutique élevés) Analgésie multimodale +++ Antalgiques non morphiniques (à évaluer) Kétamine +++ (1 à 2 μg/kg/min PSE ou à dose équimoléculaire par PCA) Anticipation et prévention des douleurs liées aux soins Pharmacocinétique des antalgiques +++ Vérifier le coût

Conclusion

Ce qui est INDISPENSABLE: c’est le TRAVAIL D’EQUIPE

Références bibliographiques Chauvin M. Morphiniques et douleur aiguë.In: Douleur aiguë (D Fletcher, M Chauvin, Arnette eds. 2006) Chauvin M. La morphine en postopératoire. In: Analgésie postopératoire (X Capdevila, Masson Eds 2004) Aubrun F. Titration intraveineuse de morphine. Ann Fr Anesth Réanim 2004; 23: 973-85 frederic.aubrun@psl.aphp.fr 2007: conf consensus sédation réanimation 2008: PEC DPO