Facteurs prédictifs de neurosyphilis: Les différents stades de la syphilis sont-ils égaux? Céline Jobin (1), Benoit Deligne (2), François Coutlée (1), Raymonde Labrecque (1), Danielle Rouleau (1) et Claude Fortin (1) Centre Hospitalier de l'Université de Montréal (1) Hôpital Notre-Dame, (2) Hôpital St-Luc JAFA 26 Mai 2010

Introduction (1) Certaines indications de réaliser une ponction lombaire (PL) dans les cas de syphilis chez l’adulte sont controversées, particulièrement chez les patients infectés par le VIH Les indications reconnues de PL sont: –Présence de symptômes/signes neurologiques/ophtalmiques –Syphilis tertiaire –Réponse sérologique inadéquate au traitement d’une syphilis –Chez les patients infectés par le VIH: Syphilis latente tardive Syphilis avec titre RPR ≥1/32 et/ou CD4 <350 cellules/μl Tous les patients (Certains experts) –RPR ≥1/32 (Certains experts) Lignes Directrices Canadiennes, Syphilis, ASPC, 2009 STD Guidelines, CDC, 2006

Introduction (2) Recrudescence locale de la Syphilis contagieuse Taux de Syphilis contagieuse à Montréal Centre et dans le Québec Hors Montréal de 2000 à 2009

Objectifs Les facteurs prédictifs de neurosyphilis (NS) récemment identifiés étant dérivés de cohortes incluant tous les stades de la maladie (précoces et tardifs), –Marra C. et al. 2004, J Infect Dis; 189: –Libois A. et al. 2007, Sex Trans Dis; 34: –Ghanem KG. et al. 2009, Clin Infect Dis; 48: l’objectif de la présente étude était d’identifier des facteurs prédictifs de NS dans une cohorte de patients avec syphilis précoce uniquement

Méthode (1) Étude rétrospective sur 70 patients avec 73 épisodes de syphilis précoce ayant eu une PL entre septembre 2006 et septembre 2008 pour exclure une NS –Référés à la clinique UHRESS-HND ou Médecine Interne HSL –Suivis à l’UHRESS-HND Syphilis précoce: Définition –Syphilis précoce (< 1 an): EIA Syphilis: positif, RPR Syphilis: positif, TP-PA: positif Tableau clinique de syphilis primaire ou secondaire EIA négatif dans la dernière année ou augmentation du titre du RPR de plus de deux dilutions dans la dernière année ET/OU

Méthode (2) Recueil de données: –Caractéristiques démographiques –Manifestations cliniques reconnues de la forme précoce de NS –Stade de la syphilis –Thérapie antirétrovirale (Patients infectés par le VIH) –Données paracliniques pertinentes Titre du RPR Décompte de lymphocytes CD4 (Patients infectés par le VIH) ARN-VIH-1 (Patients infectés par le VIH) –Diagnostique ophtalmologique (Patients avec symptômes visuels) –Résultats de l’analyse du LCR: Décompte cellulaire Dosage des protéines et du glucose Résultat du VDRL

Méthode (3) Définition de neurosyphilis: –Décompte ≥20 leucocytes/μl (Patients infectés par le VIH) –Décompte >5 leucocytes/μl (Patients non-infectés par le VIH) –VDRL positif sur le LCR Pléiocytose et hyperprotéinorachie légères fréquemment associées à l’infection par le VIH seule –Collier AC. et al. 1992, J Acquir Immune Defic Syndr; 5: –Marra C. et al. 2007, BMC Infect Dis; 7: 37 L’analyse univariée fut faite par test de Fisher (variables catégoriques) et par régression logistique (titre du RPR). L’analyse multivariée incluant les variable statistiquement associées à la NS (p< 0.05) fut faite par régression logistique. ET/OU

Résultats (1): Caractéristiques de la cohorte Épisodes de syphilis précoce (N=73) Age moyen (ET), années42 (8.7), (22-66 ans) Autres caractéristiquesNombre, (%) -Hommes -Femmes 72, (98.6) 1, (1.4) -Caucasien -Non-caucasien 66, (90.4) 7, (9.6) -Infectés par le VIH -Non-infectés par le VIH 70, (95.9) 3, (4.1) -Histoire de syphilis antérieure -Pas d’antécédents de syphilis 33, (45.2) 40, (54.8) -Syphilis primaire -Syphilis secondaire -Syphilis latente précoce -Syphilis précoce (neuro/oph) 0, (0) 42, (57.5) 25, (34.2) 6, (8,3)

Résultats (2): Caractéristiques de la cohorte Épisodes de syphilis précoce, patients infectés par le VIH (N=70) Décompte CD4 moyen, cellules/μl422, ( ) Autres caractéristiquesNombre, (%) -Thérapie antirétrovirale -Pas de thérapie 49 (70.0) 21 (30.0) -ARN-VIH-1 <50 copies/ml -ARN-VIH-1 détectable 46, (65.7) 24, (34.3) Épisodes de syphilis précoce, toute la cohorte (N=73) Titre RPR médian1:128, (1:4-1:4096)

Résultats (3): Neurosyphilis précoce 18 des 73 épisodes (24,7%) rencontraient critères de NS (17 parmi les pts infectés par le VIH et 1 parmi les pts non-infectés) Caractéristique de l’analyse LCR Décompte leucocytes élevé et VDRL positif N=9 Décompte leucocytes élevé seulement N=7 VDRL positif seulementN=2 Décompte moyen leucocytes52 (8-142) cellules/μl Titre médian du VDRL1:1 (1:1-1:16) Dosage moyen des protéines0.51 ( ) mg/dl

Résultats (4): Facteurs prédictifs Paramètres cliniques: Analyse univariée Caractéristique clinique (N) Proportion (%)Analyse univariée NS -NS +RC (95% IC)p Céphalées 8/55 (14.5)6/18 (33.3)2.94 ( )0.094 Nuque raide 1/55 (1.8)1/18 (5.6)3.18 ( )0.435 Symptômes visuels 3/55 (5.5)7/18 (38.9)11.03 ( )0.001 Symptômes auditifs 6/55 (10.9)2/18 (11.1)1.02 ( )1.000 Rash 29/55 (52.7)11/18 (61.1)1.14 ( )0.594 Pas d’ARV*10/53 (18.9)11/17 (64.7)7,88 (2,41-25,77)0.001 Tous les patients ayant un diagnostic de Rétinite/Névrite (n=7) ou d’Uvéite antérieure (n=2) en ophtalmologie rencontraient la définition de NS à l’analyse du LCR.

Résultats (5): Facteurs prédictifs Paramètres paracliniques: Analyse univariée Caractéristique clinique (N) Proportion (%)Analyse univariée NS -NS +RC (95% IC)p CD4 < 500 c/μl*33/55 (62.3)16/17 (94.1)9.70 ( )0.014 CD4 < 350 c/μl*19/52 (35.8)10/17 (58.8)2.56 ( )0.156 CD4 < 200 c/μl*5/53 (9.4)1/17 (5.9)0.60 ( )1.000 CV>50 copies/ml*40/53 (75.5)6/11 (35.3)0.18 ( )0.004 La valeur du titre du RPR sérique n’était pas associée avec la NS par analyse de régression logistique RC: 1.00 ( ), p=0.52

Résultats (6): Facteurs prédictifs Titre médian du RPR sérique vs absence ou présence de NS p=0.52

Résultats (6): Facteurs prédictifs: Analyse multivariée Caractéristique clinique (N) Analyse multivariée RC (95% IC)p Symptômes visuels21.72 ( )0.007 CD4 <500 cellules/μl18.45 ( )0.036 ARN-VIH-1 >50 cp/ml3.69 ( )0.059

Discussion (1) Trois études de cohorte récentes ont étudié les facteurs cliniques et paracliniques prédictifs de neurosyphilis. AuteursDevisNPrédicteursp% Précoces Marra et al.Prospectif >1996 N=326RPR ≥ 1/32 CD4 ≤ 350 < % Libois et al.Rétrospectif N=112RPR ≥ 1/ % Ghanem et al.Rétrospectif N=231RPR ≥ 1/32 CD4 ≤ % Ces critères ont-ils la même valeur dans chacune des phases de la maladie? Marra et al, JID, 2004; 189: Libois et al, Sex Trans Dis, 2007; 34: Ghanem et al, CID, 2009; 48:

Conclusions La présence de symptômes visuels chez un patient avec syphilis précoce est un facteur prédicteur de NS à l’analyse du LCR. Ces patients devraient donc avoir une investigation appropriée. Un décompte de CD4 <500 cellules/μl chez un patient infecté par le VIH avec syphilis précoce est également un facteur prédictif de NS à l’analyse du LCR. Étant donné que la valeur du titre du RPR n’est pas associée avec la NS à l’analyse du LCR, nous ne devrions pas décider de réaliser une PL en se basant uniquement sur le titre du RPR chez un patient avec syphilis précoce.

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Backup (1) Introduction L’infection à Treponema pallidum mène rapidement et fréquemment à une invasion du système nerveux central (SNC) –Jusqu’à 40% des patients ont du Treponema pallidum dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) par test d’infectivité du lapin ou technique d’amplification d’acides nucléiques –Jusqu’à 40% des patients avec syphilis précoce ont des anomalies indirectes (pléiocytose, hyperprotéinorachie) à l’analyse du LCR Lukehart SA et al. Ann Intern Med 1988; 109; Rolfs RT et al. N Engl J Med 1997; 337: Quoique la présence d’anomalies à l’analyse du LCR pendant la syphilis ait été corrélée avec un risque augmenté de développer une neurosyphilis symptomatique, la proportion d’individus infectés qui développent une neurosyphilis après avoir reçu des doses adéquates de Benzathine pénicilline G est probablement faible –Moore JE et al. JAMA 1930; 95:

Backup (2) Syphilis : Histoire Naturelle Ad 40% Adapté de JAMA, 2003; 290: Microorganisme: -Spirochète -Treponema pallidum spp pallidum Syphilis Infectieuse ou Contagieuse ~10%

Backup (3) Histoire naturelle de la neurosyphilis Mois Années Primaire Secondaire Latente Méningite Méningovasculaire Parésie générale Tabes dorsalis Précoce vs Tardive Titre du RPR :32