Les nouvelles thérapeutiques du diabète ciblées sur les cellules bêta Ramona Abi Gerges-Liban

Plan Régénération des nouvelles cellules bêta Prévention du rejet de greffe d’ilots par méthodes immuno-modulatrices Succès de la greffe d’ilots dependemment du nombre d’infusions reçues Indications possibles de greffe Effets d’anticorps anti-GAD sur le pronostic de greffe

Peut-on régénérer les cellules bêta chez l’adulte? Pedro HERRERA (Genève, Suisse) Première 1: Nouveaux développements thérapeutiques dans le diabète

Nature 464, 1149-1154 (22 April 2010) doi:10.1038/nature08894 « Conversion of adult pancreatic α-cells to β-cells after extreme β-cell loss » Nature 464, 1149-1154 (22 April 2010) doi:10.1038/nature08894

Approches experimentales chez les souris. - Ablation cellulaire - Etude des lignées cellulaires

Insertion d’un géne de récepteur membranaire à la toxine diphtérique sur un locus HPRT du chromosome X des souris transgéniques. Marquage des cellules à insuline par tamoxifène. Marquage des cellules alpha fluorescente. (promoteur Glut2)

Destruction des cellules beta par injection de toxine diphtérique. Resultats: Après 2 semaines ,<1 % de cellules beta restent. Regeneration a 1 mois , entre 25 et 80% de cellules beta Après 5 mois : 50% des souris males présentent une normoglycemie. Regeneration spontane ,variete individulle entre les sourie

Des cellules hétérologues non marquées par tamoxifène (origine non beta) se trouvent à 1 mois avec un contenu d’insuline et glucagon . Après la destruction simultanée des cellules alpha et beta, il n’y a plus d’expression bi-hormonales.

Conclusion Les cellules alpha subissent une reprogrammation afin de devenir des cellules beta adultes . 5% des cellules alpha expriment le facteur PDx1 (exclusive pour cellules beta)

Greffe d’ilots de langerhans

F.Mougel ,A.Penformis (Besancon ) Communications orales L’administration de pré-greffes de leucocytes apoptotiques issues du donneur retarde le rejet dans un modèle murin de greffe d’îlots pancréatiques par un mécanisme impliquant les lymphocytes T régulateurs FoxP3+ F.Mougel ,A.Penformis (Besancon )

Injection IV de cellules apoptotiques par irradiation-γ , Methodes: Injection IV de cellules apoptotiques par irradiation-γ , 7 jours avant la greffes d’ilots (500 ou 1 000) allogéniques issue du donneur par l’étude des Lymphocytes T régulateurs CD4 + CD25 + FoxP3 (Treg) Objectif: L’étude d’une approche de thérapie cellulaire en utilisant les proprietés immunomodulatrices des cellules apoptotiques d’allo-greffe d’ilots chez le murin pour prévenir les défenses humorales contre le donneur

Résultats: La médiane de survie des greffons est augmentée chez les groupes injectés de cellules apoptotiques comparée au contrôle. La déplétion spécifique des T reg abolit la réponse bénéfique induite par les cellules apoptotiques. Retarde le rejet , reaction greffon contre hote

Conclusion L’injection de cellules apoptotiques 7jours avant une allogreffes d’ilots augmente la survie des greffons

S.Borot (Suisse), P.Y.Benhamou (Grenoble) Communications orales Impact du nombre de greffes sur les résultats de la transplantation d’îlots après transplantation rein S.Borot (Suisse), P.Y.Benhamou (Grenoble)

15 pts ont été transplantés avec un recul de 2 ans Méthodes: Chez des patients DT1, ayant une greffe rénale fonctionnelle , HLA identique 15 pts ont été transplantés avec un recul de 2 ans (8 pts ont 1 seul infusion = 5 312 IEQ/Kg) (7 pts ont reçu 2 greffes = 10 564 IEQ/Kg ) Résultats: Insulino-indépendance de 4,7 mois avec 1 seule greffe et 19 mois avec 2 greffes , sans risque d’hypoglycémie. Edmonton: anti CD25+ sirolimus+ tacrolimus sans steroids IEQ:masse d’ilots transplante

E.Leprieur ,A.wojtusciszyn (Montpellier) Posters affichés Évaluation des indications possibles du recours à la greffe d’ilots de langerhans dans le diabète type I insuffisamment contrôlé sous pompe à insuline E.Leprieur ,A.wojtusciszyn (Montpellier) 63 patients DT1 sous insulinothérapie continue, persistance d’HBA1C > 8% ou >12,8%

Critères d’inclusions pour GIL: Hypoglycemie>10/mois Percerption d’hypoglycémie <0,54 g/l Hypoglycémie sévères Critères de non inclusions : Besoin d’insuline > 0,7 UI/Kg/J Poids >75 kg IMC >26 Kg/m2 Proteinurie > 0,5g/24h Clairance de créa <50 ml/min GIL:GREFFE D’ILOTS LANGERHANS

Résultats: 12 pts traités par IP ,51 par SC Selon les critères de besoin d’insuline et IMC :Seuls 49% légibles Selon les principaux critères, exclusion de 83.3% sous pompe IP et 60.7% en SC . 17.4% (11 pts ) présentent de nephropathie

Conclusion Parmis les diabetiques type 1 , 12% beneficient d’une greffe d’ilots.

M.-C Vantyghen, F.Pattou (Lille) Posters affichés Effet délétère de taux élevés d’anticorps anti-GAD pré-greffe ou de leur ascension précoce post-greffe sur le pronostic a 3 ans de la transplantation insulaire (TI) M.-C Vantyghen, F.Pattou (Lille)

le succès défini par une insulino-indépendence avec HBA1C ≤ 6,5% Méthodes: 14 patients greffés d’ilots seuls TIS compares a 11 patients greffés d’ilots après greffe de rein (TIR). Suivis par la concentration serique de GAD, ICA, IA2 avant et pendant 3, 6, 12, 24, et 36 mois. le succès défini par une insulino-indépendence avec HBA1C ≤ 6,5% Protocol EDMONTON GAD:glutamic acid decarboxylase iCA:islet cell antibodies IA2:tyrosine phosphatase

- les TIS après 1 an et 3 ans :71% et 50% de succès Résultats: - les TIS après 1 an et 3 ans :71% et 50% de succès - les TIR après 1 an et 3 ans:54% et 36% de succès le succès à 3ans était plus fréquent avec le groupe TIS avec un taux GAD <20 UI/l pré-transplantation Aucun patient du groupe TIR avait GAD>20 UI/L pré- transplantation HLA:histo-compatibility type greffe fonctionelle

Conclusion chez TIS la presence et l’ascension des taux d’ anti- GAD exerce un effet défavorable sur le pronostic à 3 ans le niveau d’anticorps est independent des groupes HLA

Plan : Régénération des nouvelles cellules bêta Prévenir le rejet de greffe d’ilots par méthodes immuno-modulatrices Le succès du greffe d’ilots denpend du nombre d’infusions reçues Les indications possibles de greffe Effet d’anticorps anti-GAD sur le pronostic de greffe

Merci