Jacques de BLIC Hôpital Universitaire Necker Enfants Malades L’asthme de l’enfant « revisité » ou Actualités de l’asthme de l’enfant Jacques de BLIC Hôpital Universitaire Necker Enfants Malades

Les rhinovirus devant, le VRS derrière Corticothérapie inhalée intermittente ou au long cours ? Quel schéma pour quel phénotype ? Questionnaires prédictifs de persistance

VRS et risque d’asthme OR Cohorte de Tucson 888 nourrissons 519 : > 1 infection VAI 207 : infection à VRS Suivi prospectif : 6, 8, 11, 13 ans A 13 ans : IW : 17,1%, FW : 8,7% Stein, Lancet 1999

VRS et risque d’asthme 46 / 47 nourrissons - Hospitalisés pour bronchiolite VRS avant 1 an ( 43 < 6 mois) 2 contrôles par inclusion, même âge, même sexe (n = 92 / 93) Atopie parents : VRS : 61% / contrôle 54%  Asthme dans l’année : 39% versus 9%  Sensibilisation : Phadiatop positif : 51% versus 21%  EFR : obstruction bronchique (que le patient ait ou non de l’asthme) * p<0.05 ** p < 0.01 *** p<0.001 Sigurs, Thorax 2010

Rôle de l’hérédité Proportion d’asthme en fonction des antécédents familiaux (parents) d’asthme et de la survenue d’une bronchiolite à VRS (2 populations : hospitalisés pour VRS et groupes contrôles) Sigurs, Thorax 2010

Rôle des infections à Rhivovirus Cohorte Chilhood Origin of Asthma 259 enfants suivis depuis la naissance  6 ans Recherche virale à l’occasion des épisodes sifflants Résultats: De 0-3 ans la survenue d’infection RV ou VRS est associée à une augmentation du risque d’asthme à 6 ans. Wheezing RV durant la 3ème année augmente risque d’asthme à 6 ans (OR 26.5) 90% des enfants qui ont eu des wheezing avec RV à 3 ans sont asthmatiques à 6 ans. Jackson AJRCCM 2008

Contribution relative de l’infection à RV et de la sensibilisation sur le risque d’asthme Bronchiolite RV sensibilisation N Asthme N (%) RR wheezing RR sensibilisation 1ère année NON 183 38 (21) OUI 27 12 (45) 38 15 (39) 2.8 (1.4-5.6) 3.6 (1.7-7.7) 7 6 (86) 3ème année 150 21 (14) 50 18(36) 16 13 (81) 26.6 (8.2-80) 3.4 (1.7-6.9) 14 13(93) Jackson AJRCCM 2008

Risque d’asthme à 6 ans chez les enfants qui ont eu un wheezing avant 3 ans Jackson AJRCCM 2008

Evolution des EFR selon le virus en cause p=0.005 130 120 110 VEMS (% prédit) 100 90 80 70 Aucun (n=86) VRS (n=19) RV (n=20) Les 2 (n=23) A 6 ans, les anomalies de la fonction respiratoire sont associées à des infections respiratoires sifflantes à RV des premières années de vie Guilbert JACI 2011

Cohorte prospective de 285 nnés à risque allergique Pas de wheezing, pas de sensibilisation 100 Wheezing, pas de sensibilisation Pas de wheezing, sensibilisation 80 Wheezing et sensibilisation 60 % de sujets 40 20 1 2 3 4 5 6 Age (ans) Jackson AJRCCM 2012

La sensibilisation favorise la survenue de la bronchiolite ou l’inverse ? Si le virus précède la sensibilisation 2  4 > 1  3 Si la sensibilisation précède le virus 3  4 > 1  2 Si pas de lien : 2  4 = 1  3 3  4 = 1  2 Wheezing viro induit 2 3 Wheezing viro induit & Sensibilisation 1 4 Rien Stade 3 4 vs 1  2 Stade 2 4 vs 1  3 virus tous 1.9 (1.2-3.1) 0.76 (0.52-1.1) hRV 2.3 (1.3-4.0) 0.69 (0.41-1.2) VRS 1.36 (0.87-2.9) 0.83 (0.51-1.3) Etude de probabilité de passage d’un état à un autre Sensibilisation Jackson AJRCCM 2012

Rhinovirus et risque génétique Polymorphisme au niveau de 17q21 associé à l’asthme à début pédiatrique Ces polymorphismes sont associés à l’expression de 2 gènes : GSDMB (Gasdermin B) et ORMDL3 (orosomucoid like 3) Etude dans 2 cohortes (COAST et COPSAC) de nnés à risque allergique des interactions entre génotype et infection hRV et VRS Résultats Relation entre wheezing viro induit par hRV et variants Pas de relation pour VRS Gasdermin B apoptose des cellules épithéliales Orosomucoid like 3 : recrutement des cellules inflammatoires aux voies aériennes Caliskan NEJM 2013

Asthme et wheezing associés au hRV selon le génotype Ex pour le polymorphisme rs 7216389 Caliskan NEJM 2013

Asthme et wheezing associés au hRV selon le génotype Génotype, risque d’asthme avec infection hRV Génotype, risque d’asthme sans infection hRV Ex pour le polymorphisme rs 7216389 Résultats comparables dans les 2 cohortes Prévalence de l’asthme en fonction de l’existence ou non d’infection hRV Caliskan NEJM 2013

Interactions virus – altérations fonctionnelles Infection virale basse du nourrisson (Rhinovirus ++) Lésions des voies aériennes Pas de terrain prédisposant Terrain prédisposant Guérison HRB transitoire Remodelage Asthme Altérations fonctionnelles Réponses cliniques et biologiques spécifiques

CSI intermittents ou au long cours ?

Critères d’éligibilité 4 Études pédiatriques ECR # Age (ans) Critères d’éligibilité Turpeinen ADC 2008 116 5-10 Symptômes intercritiques, réversibilité aux TFP Zeiger (MIST) NEJM 2011 278 1-5 Wheezing fréquent, pas de symptômes intercritiques, API + Martinez (TREXA) Lancet 2011 214 5-18 Bien contrôlé sous faibles doses de CSI Papi NEJM 2007 Allergy 2009 220 1-4 Wheezing fréquent, symptômes intercritiques transitoires, API + ou - In the systemic search we identified 3, only 3 ,published pediatric trials 2 trials that pertained to school-aged children - Turpeinen 3 arm-study, two of which pertained to intermittent vs daily ICS, a third group treated with cromoglycate, not considered here My dear opponent and colleagues published in 2011 a four-arm study, with 2 arms that tested different daily ICS strategy, an intermittent strategy and a placebo arm. These 3 arms were considered as two different trials Only 1 trial conducted in preschool-aged children Our decision will be based on a total of 550 children, only on 550 children, 220 preschoolers; there is very little power to see any difference… if there is a difference, the effect would be very large. Four or more wheezing episode in pat year AND One major: Parent with asthma Physician diagnosis of atopic dermatitis (often called eczema) Evidence of sensitization to allergens in the air (i.e., positive skin tests or blood tests to allergens such as trees, grasses, weeds, molds, or dust mites) OR Two minor criteria: Evidence of food allergies 4 percent or more blood eosinophilia (Increased numbers of white blood cells called eosinophils are made by the body to fight off allergic disease. They can collect in tissues and cause damage to the airways of the lung.) Wheezing apart from colds 828 enfants, 498 (60%) d’âge pré-scolaire Chauhan et al. Cochrane Library 2012;12:CD009611.

Des schémas de protocoles variés Martinez : 4 groupes (BDP 100 mcg) HFA Groupe combined = BDP 100 au long cours + BDP/Salb PRN Groupe BDP rescue = Placebo au long cours + BDP/Salb PRN Groupe DBP daily = BDP 100 au long cours + Salb PRN Groupe placebo = Placebo au long cours + Salb PRN 2 analyses Groupe Combined vs groupe rescue Groupe BDP daily vs rescue Zeiger : 2 groupes ou 0,5 mg BUD au long cours 2000 mg BUD pdt 7 j si exa

 3 critères de maitrise partiellle Contrôle de l’asthme Contrôlé Partiellement contrôlé Non contrôlé Critère Tous Au moins 1  3 critères de maitrise partiellle Symptômes quotidiens  2/sem. > 2/sem. Limitations des activités Aucun Symptômes nocturnes Besoin de médicament de secours Fonction pulmonaire (DP or VEMS) Normale <80% prédite or meilleure valeur personnelle Let’s talk about the basic principles on which to based our judgement regarding the importance of leukotriene receptor antagonists in the treatment of asthma. There are 5 basic principles, here the first one: Global Initiative for Asthma: www.ginasthma.org

Pourcentage de jours d’asthme contrôlés Différence, 95%CI CSI quotidien CSI Intermittent Martinez Soustotal -0.09[-0.16,-0.02] Martinez Soustotal -0.09 [-0.16,-0.02] Total -0.09 [-0.14,-0.04] Pour CSI au long cours Pour CSI intermittent Chauhan et al. Cochrane Library 2012;12:CD009611.

Δ d’usage de β2-agonistes (inh/j) Etudes Différence, 95%CI CSI quotidien CSI Intermittent Martinez Soustotal 0.15 [-0.05,0.35] Martinez Soustotal 0.14 [-0.07,0.35] Total 0.15 [0.00,0.29] Pour CSI intermittent Pour CSI au long cours Chauhan et al. Cochrane Library 2012;12:CD009611.

% Δ du débit de pointe AM Différence, 95%CI CSI quotidien CSI Intermittent Martinez Soustotal -2.42 [-5.34,0.50] Martinez Soustotal -3.10 [-6.02,-0.18] Total -2.76 [-4.82,-0.69] Pour CSI au long cours Pour CSI intermittent Chauhan et al. Cochrane Library 2012;12:CD009611.

Exacerbations réquérant des CSO de secours

Contrôle et Exacerbation CSI quotidiens (au long cours): Moins d’usage de β2 agonistes de secours Plus de jours sans asthme Plus de jours sans symptômes Meilleure fonction pulmonaire (débit de pointe AM) Plus grande diminution des marqueurs d’inflammation éosinophilique (FeNO) Moins d’exacerbations nécessitant des CSO I will demonstrate the following three points:’’ As add-on therapy to ICS: No clinically important effect of LTRAs when compared to placebo in poorly controlled patients No evidence to consider LTRAs instead of increasing the dose of ICS No corticosteroids-sparing effect of LTRAs in well-controlled patients As single agent: Clear superiority of low doses (400 mcg/day or less of CFC-beclomethasone equivalent) of inhaled steroids over LTRAs CSI intermittents CSI quotidiens

Phénotypes chez l’enfant d’âge préscolaire Viro-induit Facteurs déclenchants multiples Facteurs déclenchants Viral Allergènes, Multiples Symptômes intercritiques Non Oui Sévérité des épisodes EFR Normales  ou réversibilité Age 1-3 ans  4 ans Brand et al. Eur Respir J. 2008;32(4):1096-110. Bacharier et al, PRACTALL Allergy 2008:63;1(5)34.

Distribution de l’âge Asthme induit par IVRS 85% ≤ 3 ans 85% of children were aged 3 years and less Very few children aged 4 to 6 were enrolled in the study, mostly because of evidence of persistent symptoms Viral –induced asthma is a condition of very young children, those aged 1 to 3 y.o. Ducharme FM et al, NEJM 2009

Asthme épisodique induit par IVRS CSI au long cours CSI au long cours vs. placebo Pas de preuves de de bénéfice McKean M et Ducharme FM, CDRS 2000 (2):CD001107.

Asthme épisodique induit par IVRS CSI à la demande à forte dose CSI à la demande vs. placebo Risque relatif (IC 95%) 0.52 [ 0.28, 0.97] 0.67 (0.50, 0.89) Bénéfice clair de hautes doses CSI Suggère asthme neutrophilique Gupta A et al, CDRS CD008202

Exacerbations nécessitant CSO FP 1500mcg vs placebo débuté lors des IVRS This slide depicts the primary outcome, that is, the rate of exacerbations requiring systemic steroids. During the study period, the fluticasone group experienced 521 and the placebo, 526 URTIs 8% (43) exacerbations in FLUTICASONE PROPIONATE group required treatment with rescue systemic steroids compared to 18% (93) in the placebo group, for an adjusted OR of 0.5, 95% CI of 0.3 to 0.9 NNT: 13 (9 TO 67) 18% 8% Ducharme FM et al, NEJM 2009

Traitement & Phénotype Viro induit Pas de symptômes intercritiques Déclenchement viral viral Pas d’obstruction EFR Age : 1-3 ans Multiple trigger symptômes intercritiques Obstruction réversible Tous les âges - β2 prn - CSI ou ARLT quotidien - Hautes doses CSI intermittentes Basic principle #2 The observed anti-inflammatory effect on cells or bronchial hyper-responsiveness is only important if it translates into clinical benefit to the patient. CSI au long cours

Peut on prédire la persistance ? 1226 enfants de 1 à 3 ans vus pour wheezing/toux Revus 5 ans plus tard Outil de 10 items avec courbe ROC Pescatore JACI 2013

Peut on prédire la persistance ? Leiscester API Tucson Île de Wight PIAMA n 1226 776 336 2054 Age inclusion 1-3 2-3 4 1-4 Durée suivi (ans) 4-5 5 6 3-7 Prévalence de l’asthme 28 13,7 37 11,8 Nb de variables 10 7 8 Score cut off Sensibilité 72 51 53 60 Spécificité 71 81 85 76 VPP 49 29 68 23 VPN 86 91 74 94 Pescatore JACI 2013

Peut on prédire la persistance ? Meilleurs marqueurs de persistance Sévérité initiale Atopie Obstruction bronchique intercritique Pescatore JACI 2013

Merci de votre attention