FACTEURS PRÉDICTIFS PRÉCOCES DES ATTEINTES CARDIAQUES ET CÉRÉBRALES AU COURS DES MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES Étude MATRISK Marc Buffet CNR-MAT 15 octobre 2010

(Hawkins et al., Transfusion. 2008;48:382-92 )

Hypothèses : Une troponine Ic élevée (>0.20ng/ml) dans les 72 premières heures du diagnostic de MAT idiopathique est un facteur prédictif précoce de survenue d’événements cardio-vasculaires dans la première semaine. Cette étude permettrait de définir précocement un groupe de patients à risque de décès ou de séquelles et ainsi d’adapter le traitement dès modification de ce paramètre.

Objectif principal : Étudier l’association entre un taux plasmatique de troponine Ic >0.20ng/ml dans les 72 heures d’un épisode de MAT et la survenue d’évènements cardiaques et cérébraux à J7. Objectifs secondaires : Évaluer l’incidence et les caractéristiques des atteintes cardiaques et cérébrales en fonction du type de MAT, en cours d’hospitalisation pour MAT idiopathique. Évaluation des facteurs prédictifs de séquelles cardio-vasculaires à M6.

Critère d’évaluation principal : Risque relatif d’évènements cardiaques et cérébraux associé à un taux plasmatique de Troponine Ic>0.20ng/ml (dosage quotidien durant 3 jours). Critères d’évaluation secondaires : Au diagnostic : - durant 3 jours : dosage du BNP (ou pro-BNP), électrocardiogrammes, - Échocardiographie dans les 72 heures, - IRM cérébrale dans la première semaine, - Exploration de l’activité ADAMTS13 et/ou de la voie alterne du complément. Suivi : - Examen clinique à M6, pour rechercher des séquelles d’atteintes cardio-vasculaires (complété si besoin d’examens appropriés)

Type d’étude : Étude interventionnelle, prospective, multicentrique, ouverte. Nombre de sujets nécessaires : Dans cette population, on estime à 10% le risque de base de survenue d’évènements pour un taux de troponine Ic <= 0.20ng/ml. Nous faisons l’hypothèse d’un risque relatif =4 de survenue d’évènements lorsque le taux de troponine Ic > 0.20ng/ml. Avec un risque α=0.01 et une puissance de 80%, 86 patients seront nécessaires. Avec 10% de patients non évaluables, 96 patients devront être inclus au total.

Durée totale de l’étude : 3 ans Période d’inclusion : 2,5 ans Nombre de centres participants : 30 Nombre moyen d’inclusions par an par centre : 1 à 2 Durée de participation pour un patient : 6 mois

A l’inclusion Évaluation clinique : Examen clinique cardiologique et neurologique quotidien, relevé des facteurs de risques cardiovasculaires, des antécédents médicaux et des traitements en cours. Si possible (patient conscient) évaluation des fonctions cognitives   Électrocardiogramme (ECG) standard 12 dérivations quotidien les 3 premiers jours. Évaluation Biologique : dosage de la Troponine Ic et du BNP ou NT pro BNP quotidien les 3 premiers jours qui seront acheminés dans les laboratoires de biochimie des différents centres participant à l’étude.

A l’inclusion Évaluation Échocardiographique : Mesure de la FEVG, PAPS, évaluation de la fonction VD avec enregistrement sur support vidéo pour étude en imagerie de déformation dans les 3 premiers jours. Les enregistrements anonymisés seront récupérés lors des visites de monitoring et relus à Saint-Antoine.   IRM cérébrale : séquence FLAIR, imagerie de diffusion, T1 coupes fines, T1 + gadolinium, Echo de gradient T2, ARM 3D TOF (étude du polygone de Willis) le plus précocement possible dans la première semaine. Les images enregistrées sur CD, seront anonymisées, récupérées lors des visites de monitoring et relues par l’équipe de radiologie de l’hôpital Saint-Antoine.

A l’inclusion Exploration de l’activité d’ADAMTS13 (et recherche d’anticorps anti-ADAMTS13). Les prélèvements seront adressés au laboratoire d’Agnès Veyradier,   Exploration des voies du compléments en cas de tableau de SHU atypique. Dosage du Facteur H, du Facteur I et étude de l’expression membranaire de MCP, recherche d’anticorps anti Facteur H, étude des gènes de CFH, CFI, CFB, C3 et MCP. Les prélèvements seront adressés au laboratoire de Véronique Frémeaux-Bacchi.

Évaluation clinique motrice et cognitive : Contemporaine de l’imagerie cérébrale à partir de grilles de cotation consensuelles : score MMS, échelle NIHSS (AVC en phase aiguë) score de Rankin (autonomie post-AVC). Réalisée par le clinicien prenant en charge le patient, à la phase initiale Lors de la visite de suivi à M6, questionnaire de qualité de vie (SF36) donné au patient, à ré-adresser au praticien le prenant en charge. Les grilles anonymisées seront envoyées au centre de référence sur les microangiopathies thrombotiques.

Au cours du suivi Réévaluation systématique à J7: Examen clinique cardiaque, neurologique et ECG A M6 lors de la visite de suivi du patient: Examen clinique cardiologique et neurologique. Explorations complémentaires: en fonction de l’examen et d’une atteinte cardiaque ou cérébrale lors de la phase aiguë. Si anomalie sur l’IRM cérébrale initiale: nouvelle imagerie cérébrale systématique selon le même protocole. Lors de cette consultation, Préciser: date reprise travail (s’il y a lieu) temps plein ou partiel adaptation du poste de travail Recherche de handicap permanent, score de Rankin Évaluation des fonctions cognitives, questionnaire SF36 et MMS

En cas d’aggravation lors de la prise en charge: Au cours du suivi En cas d’aggravation lors de la prise en charge: Dosage sérique de la troponine Ic et du BNP (ou nt-pro-BNP), puis quotidiennement au moins (laissé à la discrétion du clinicien responsable du patient), jusqu’à normalisation Si troponine Ic > 0,20 ng/ml: ECG, échocardiographie IRM cardiaque si possible L’aggravation est définie par la survenue de manifestations cliniques en rapport avec une souffrance d’organe (quel qu’il soit : souffrance cérébrale, digestive, cardiaque) et/ou par une diminution du taux de plaquettes de plus de 50% chez un patient ayant initialement commencé à corriger sa thrombopénie.

Au cours du suivi Si activité ADAMTS13 effondrée (<10%) au diagnostic : Exploration de l’activité d’ADAMTS13 (et recherche d’anticorps anti-ADAMTS13 par ELISA) à la sortie du patient, puis à 3 et 6 mois

Critères d’inclusion - Patients adultes ( 18 ans) atteints de MAT: - Anémie (Hb < 12 g/dL) hémolytique mécanique, - Thrombopénie < 150.000 plaquettes/mm3, - Consentement écrit signé par le patient, ou par un proche en cas de situation d’urgence avec impossibilité de signer un consentement; le consentement sera signé par le patient après amélioration. - Affiliation ou bénéficiaire d’un régime de Sécurité Sociale sauf AME.

Critères de non-inclusion - Patient mineur (< 18 ans) ; - Pathologie associée à la MAT pouvant expliquer en partie les cytopénies : VIH, cancer, chimiothérapie, greffe ; - Patients claustrophobes ; - Clips cérébraux ou autre corps étranger métallique; - Grossesse et allaitement

Ne s’agissant pas d’une étude thérapeutique, les patients pourront être inclus dans d’autres études: En particuliers : - Les patients pourront être inclus dans la cohorte nationale (registre) des Microangiopathies Thrombotiques - Des études biologiques spécifiques aux pathologies pourront être proposées (collection de matériel biologique pour étude du transcriptome, gènes de susceptibilité, protocole Endo13, …) - En cas de découverte thérapeutique innovante, les patients pourront être inclus dans des protocoles thérapeutiques (protocole PTTRITUX2, …). D’autant plus qu’il ne s’agit pas d’une étude thérapeutique, mais de détermination de facteurs pronostiques. La prise en charge thérapeutique est faite selon les recommandations du centre de référence en collaboration avec les centres de compétences.

Potentiel annuel de recrutement Centre Nouveaux cas / an en 2009 Potentiel annuel de recrutement CHU Saint-Antoine 5-7 2 CHU la Pitié-Salpêtrière 2-4 CHU Cochin 6 CHU Saint-Louis 10 CHU Antoine Béclère  4 1 CHU Tenon  8 CHU Bichat-Claude Bernard CHU Jean Verdier  7 CHU Necker  12 CH Sud-Francilien  CHU La Conception - Marseille  16 CHU Amiens Sud  CHU Pellegrin – Bordeaux 15-20 3 CHRU de Hautepierre - Strasbourg  10-15 CHU de Caen  CHU de Dijon  5-10 CHU de Rennes  CHG de Saint-Brieuc  CHU de Reims  4-6 CHU de Rouen  CHU de Montpellier  CHU de Limoges  CHU de Toulouse CHU de Tours  CHU de Lille  CHU d’Angers  CHU de Nantes  CHU de Lyon-Sud  CHU de Clermont-Ferrand  CH Sud-Réunion 

À répéter si aggravation, selon troponine Information Consentement Diagnostic de MAT Inclusion Traitement standard Suivi ECC ECC ECC ECN ECN ECN EFC EFC EFC J1 J2 J3 J7 sortie M3 M6 À répéter si aggravation, selon troponine EFC Évaluation des fonctions cognitives (MMS – échelle de Rankin - NIHSS) ECN Examen clinique neurologique complet IRM cérébrale avec multiple séquences ECC Examen clinique cardiologique Dosages Activité ADAMTS13 Échocardiographie trans-thoracique (en réanimation ou unité de soins intensifs) Troponine Ic sérique, BNP Électrocardiogramme 12 dérivations