Le dépistage des cancers Catherine Hill, Laureen Majed Institut Gustave Roussy

Dépistages recommandés : assez mal faits Col de l’utérus : en 2010, 50% des femmes pas ou trop peu souvent dépistées, 10% dépistées comme recommandé, 40% dépistées trop fréquemment. 1 400 décès en 2010 Sein de 50 à 74 ans : en 2008-2009 40% des femmes sans mammographie dans les 2 ans Colon-rectum : plus des 2/3 de la population de 50 à 74 ans n’a jamais eu d’Hemoccult. Source : Haute Autorité de Santé

Les débats les plus chauds Dépistage du cancer de la prostate par dosage de PSA Dépistage du cancer du sein

Dépistage du cancer de la prostate, il faut connaitre Le risque de mourir d’un cancer de la prostate La fréquence du cancer de la prostate L’étendue de l’épidémie induite par le dépistage La réduction du risque de décès par le dépistage Les effets indésirables des traitements

Risque de décès par cancer de la prostate Si on suit 1 000 hommes de la naissance à la mort, 47 mourront d’un cancer de la prostate, avec les risques observés en 2010, et il y aura : 0 décès entre 0 et 49 ans 6 décès entre 50 et 74 ans et 41 décès à partir de 75 ans Le risque est donc très faible avant 75 ans

Risque de décès par cancer de la prostate Si on suit 1 000 hommes de la naissance à la mort, il y aura 6 décès entre 50 et 74 ans i.e. en 24 ans Or 80% d’hommes interrogés par Gigerenzer et coll. (JNCI 2009) pensent qu’en suivant 10 ans 1000 hommes de 50 ans avec un dépistage, on évitera 10 décès, et 41% attendent une réduction d’au moins 100 décès Le risque de décès par cancer de la prostate est donc surestimé d’au moins un facteur 10, et souvent d’un facteur 100

2. Fréquence du cancer de la prostate Rich AR. J Urology 1935 repris dans Int J Epidemiol 2007 292 autopsies d’hommes de 50 ans et +, une coupe par prostate « Alors que la fréquence avec laquelle ce cancer est retrouvé dans les coupes est étonnamment élevée, l’incidence réelle de cet état est, selon toutes probabilités, encore plus élevée » Cette diapositive présente des données publiées dans un journal d’urologie en 1935 et republiées dans un journal d’épidémiologie en 2007. C’est assez exceptionnel. Arnold Rice Rich a fait une coupe par prostate chez les 292 hommes morts dans son hôpital pendant une période de 3 ans. Il trouve des cancers avec une fréquence étonnamment élevée, et cette fréquence augmente avec l’âge ce qui n’étonnera personne. ?

2. Fréquence du cancer de la prostate Sakr WA, Eur Urol, 1996,30,138-144, cité par Martin RM Int J Epidemiol 2007. Autopsies de 525 hommes, décès dû à trauma, 10 à 14 coupes par prostate Ce travail a ensuite été répété avec plus de coupes par prostate. Je vous montre le résultat d’une seule étude mais il en existe beaucoup d’autres et elles sont tout à fait concordantes. On trouve beaucoup plus de cancers de la prostate si on fait une douzaine de coupes que si on en fait une seule. Pour résumer cette fréquence du cancer dans la prostate en fonction de l’âge, on peut se rappeler qu’elle est de 30% à 30 ans et de 80% à 80 ans

2. Fréquence du cancer de la prostate Sakr WA, Eur Urol, 1996,30,138-144, cité par Martin RM Int J Epidemiol 2007. Autopsies de 525 hommes, décès dû à trauma, 10 à 14 coupes par prostate Sur cette base, on peut estimer que 4 des 6 millions d’hommes de 55 à 74 ans seraient trouvés être porteurs d’un cancer de la prostate en France si on les autopsiait Ce travail a ensuite été répété avec plus de coupes par prostate. Je vous montre le résultat d’une seule étude mais il en existe beaucoup d’autres et elles sont tout à fait concordantes. On trouve beaucoup plus de cancers de la prostate si on fait une douzaine de coupes que si on en fait une seule. Pour résumer cette fréquence du cancer dans la prostate en fonction de l’âge, on peut se rappeler qu’elle est de 30% à 30 ans et de 80% à 80 ans

2. Fréquence du cancer de la prostate ou plutôt fréquence du cancer dans la prostate Extraordinairement élevée, Augmente avec l’âge de 30% à 30 ans à 80% à 80 ans

Surdiagnostic Le diagnostic d’un état qui ne serait pas devenu cliniquement symptomatique s’il n’avait pas été détecté The third bias related to early diagnosis and survival is …. (It should be pointed out that overdx is almost impossible to document in a living individual. When a case is treated, as it almost always is, long-term survival is attributed to the treatment and is labeled a cure. In the rare instances when it is not treated because of old age or other contraindication, the overdx case cannot be confirmed as such while the patient is still alive because, by definition, it must remain asymptomatic until the patient dies from other causes. These problems with documentation probably explain why overdx has received relatively little attention. )

Surdiagnostic Maladie semblable à une vraie maladie, mais qui n’aurait jamais ennuyé le patient : elle n’aurait jamais causé de symptôme elle serait restée infra clinique jusqu’à ce que la personne meure d’une autre cause Problèmes : Le résultat du traitement d’un cas de surdiagnostic ne peut qu’être un succès Le traitement peut seulement avoir des effets indésirables 12

3. Etendue de l’épidémie due au dépistage

L’incidence, c’est à dire la fréquence des nouveaux diagnostics, augmente très rapidement. La mortalité diminue de 2% par an depuis 1990

Mais la baisse de mortalité s’observe aussi au Royaume-Uni, où l’incidence augmente beaucoup moins car on y fait beaucoup moins de dosages de PSA Vous allez me dire que la baisse de la mortalité est l’effet du dépistage. Le problème est qu’on observe la même baisse de mortalité avec beaucoup moins de dépistage au Royaume-Uni. En 2005, le rapport entre incidence et mortalité est égal à 9 en France et inférieur à 4 au Royaume-Uni La survie après diagnostic est certes moins bonne au Royaume-Uni. Mais toute la question est de savoir si c’est simplement parce qu’en France on ajoute aux cas destinés à en mourir des cas qui n’en seraient jamais morts de toute façon, ou si le dépistage est accompagné d’un réel bénéfice

3. Etendue de l’épidémie due au dépistage A cause du dépistage, on est passé de 11 000 cas par an en 1980 à 19 000 cas en 1990, 40 000 cas en 2000 et 62 000 cas en 2005 L’INVS prévoyait 71 000 cas en 2009, mais a depuis révisé cette estimation car, d’après la CNAM (www.ameli.fr) le nombre de diagnostic a cessé d’augmenter en 2008

4. La réduction du risque de décès due au dépistage Essais Norkopping Québec Américain Européen sauf Suède Suède

Effet du dépistage du cancer de la prostate sur le risque de décès Essai Nb décès/Effectif total Rapport des risques IC95%] Dépistage Pas dépistage Norrkoping 20/1 494 97/7532 1,04 [0,64-1,68] Québec 153/31133 75/15353 1,01 [0,76-1,34] Etats-Unis 92/38 343 82/38 350 1,11 [0,83-1,49] Europe ~250/76 915 ~344/93 233 0,84 [0,70-1,01] sans Suède Suède 44/9 952 78/9 952 0,56 [0,39 -0,80] Total 559/160 000 676/160 000 0,88 [0,78-1,00] Effet du dépistage p=0,05 Test d‘hétérogénéité p=0,04 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Dépistage mieux Dépistage pire |

4. La réduction du risque de décès due au dépistage augmenté de 11% dans l’essai américain et diminué de 16% dans l’essai européen sauf Suède diminué de 44% dans l’essai suédois Le plus raisonnable est de faire la synthèse de tous les essais d’où une réduction significative de 12% Choisir l’essai le plus favorable conduit à une réduction très optimiste du risque de 44%

5. Les effets indésirables des traitements, d’après Gomella 2009 Prostatectomie : 60 à 90% des patients ont des problèmes d’érection 1 an après, amélioration ultérieure en général 1 à 12% de saignements importants 4 à 50% d’incontinence d’effort modérée 0 à 15% d’incontinence d’effort importante 2 à 9% de sténose de l’urètre Curiethérapie, radiothérapie : 40% d’impuissance 3 à 5 ans après curie et 80% d’impuissance après radiothérapie Hormonothérapie 50 à 100% de problèmes d’érection Impuissance et/ou incontinence chez 50% des patients Howard 2009

Bilan des avantages et des inconvénients du dépistage En supposant que le dépistage réduit le risque de décès de 20%, il conduira à éviter 1 décès pour 1 410 hommes de 50 à 69 ans suivis 10 ans En contrepartie, on aura diagnostiqué et traité 48 cancers qui n’auraient pas entrainé la mort et dont le traitement aura induit l’impuissance ou l’incontinence chez la moitié des patients. D’après Barry N Eng J Med

Conclusion Il est temps de conclure que la balance bénéfice risque est en défaveur du dépistage du cancer de la prostate avant 75 ans ! A moins que l’impuissance et l’incontinence ne vous paraissent des inconvénients négligeables

Dépistage du cancer du sein par mammographie Recommandation : Dépistage tous les deux ans entre 50 et 74 ans Réalité :

Echantillon 2008-2009 des bénéficiaires de la CNAMTS (1%) mammographie dans les deux ans, théorie et réalité 62% en 2011 entre 50 et 74 ans d’après la HAS Source: HAS

Dépistage du cancer du sein Bilan des avantages et des inconvénients 1 Dépistage du cancer du sein Bilan des avantages et des inconvénients 1. Avantage L’objectif du dépistage est de réduire la mortalité par cancer du sein L’estimation la plus fiable est tirée des essais : dans chaque essai, la population est divisée par tirage au sort en deux groupes comparables, l’un invité et l’autre non invité au dépistage

Synthèse des résultats des essais par divers auteurs Référence Réduction de mortalité (Interv. confiance à 95%) Marmot, Lancet 2012 20% (11% à 27%) Duffy, 2012 21% (14% à 27%) Gotzsche, Cochrane 2013 19% (13% à 26%) 3 essais dits adéquats 10% (<0% à 21%) Canadian Task Force 2011 21% (10% à 32%) Fitzpatrick-Lewis 2011 Nelson USPTF 2009 19% (  ?% à ?%) IARC 2002 35% (  ?% à ?%)

Conclusion des résultats des essais La réduction de mortalité est en moyenne de 20% chez les femmes invitées, mais il n’y a pas de consensus sur ce résultat.

Synthèse des résultats des études observationnelles Type d’étude Référence Réduction du risque (IC 95%) Population invitée Mortalité post incidence   Broeders et coll. 2012 25% (19%-31%) Cas-témoins 31% (17%-43%)

Réduction de la mortalité par cancer du sein, synthèse des essais en fonction de l’âge à l’inclusion dans l’essai

Résultats des essais de dépistage en fonction de l’âge Age en années Nombre d’essais Décès/Total Réduction Relative (IC 95%*) (3) Groupe dépisté (1) Groupe témoin (2) 40-49 8 448/152 300 625/195 919 15% (4%-25%) 50-59 7 438/91 462 507/83 088 18% (2%-32%) 60-69 5 201/43 606 236/32 118 32% (17%-43%) 70-74 2 49/10 339 50/7 307 32% (-1%-55%)

Conclusion des résultats des essais La réduction de mortalité est en moyenne de 20% chez les femmes invitées. Réduire de 20% le risque de mourir d’un cancer du sein, c’est relativement bien, mais quelle est la réduction absolue du risque ? On peut la calculer facilement à partir des données précédentes, en appliquant la réduction relative du risque observée au risque du groupe témoin.

Résultats des essais de dépistage en fonction de l’âge Age en années Nombre d’essais Décès/Total Réduction Relative (IC 95%*) (3) Groupe dépisté (1) Groupe témoin (2) 40-49 8 448/152 300 625/195 919 15% (4%-25%) 50-59 7 438/91 462 507/83 088 18% (2%-32%) 60-69 5 201/43 606 236/32 118 32% (17%-43%) 70-74 2 49/10 339 50/7 307 32% (-1%-55%)

Nombre de femmes à inviter pour éviter un décès Réduction absolue du risque dans le groupe invité au dépistage et nombre de femmes à inviter pour éviter un décès par cancer du sein* Age en années Décès/Total groupe témoin (2) Réduction Nombre de femmes à inviter pour éviter un décès (5)=100 000/(4) Relative (IC 95%*) (3) Absolue (4)=(2)(3) 40-49 625/195 919 15% (4%-25%) 47 p. 100 000 2 108 50-59 507/83 088 18% (2%-32%) 110 p. 100 000 910 60-69 236/32 118 32% (17%-43%) 232 p. 100 000 432 70-74 50/7 307 32% (-1%-55%) 222 p. 100 000 451 * Avec un suivi de 11 ans, suivi médian dans les essais

Les essais mesurent le résultat de l’invitation au dépistage et non du dépistage réalisé. Si la compliance n’est pas parfaite, c’est-à-dire s’il y a : des femmes non dépistées dans le groupe dépistage et des femmes dépistées dans le groupe témoin, ils en sous estiment le bénéfice (par dilution). On peut estimer l’effet du dépistage réalisé (Cuzick, Statistics in Medicine 1997), prenons l’exemple d’un des essais

Réduction du risque 17% Risque relatif = 0,18/0,22 = 0,83

Correction :  1,4 ( 24%/17%) Réduction du risque 17% Risque relatif = 0,17/0,23=0,76 Réduction du risque 24%

Conclusion des résultats des essais corrigés de la non participation La réduction de mortalité est de 20% chez les femmes invitées et de l’ordre de 30% chez les femmes ayant effectivement participé

Synthèse des résultats des études observationnelles Type d’étude Référence Réduction du risque (IC 95%)* Population+ Invitée Participante Mortalité post incidence   Broeders et coll. 2012 25% (19%-31%) 38% (31%-44%) Cas-témoins 31% (17%-43%) 48% (35%-58%) + Il n’y a pas de consensus sur la nécessité de faire la correction pour tenir compte de la non-participation, certains auteurs précisent ne pas la faire, la plupart ne le précisent pas ; ceci ajoute de la confusion au débat.

Principaux inconvénients du dépistage Surdiagnostic : diagnostic d’un cancer qui ne serait jamais devenu cliniquement détectable du vivant de la femme Faux positif : dépistage avec mammographie anormale d’où examens complémentaires et beaucoup d’angoisse. Problème non traité faute de temps. Cancer radio-induit : une mammographie annuelle de 40 à 80 ans augmenterait le risque de décès par cancer du sein de 0,03% soit 20 à 25 décès pour 100 000 femmes (Hendrick Radiology 2010)

Sans surdiagnostic, les cancers dépistés E sont compensés par les cancers D qui seraient devenus symptomatiques plus tard.

Avec surdiagnostic, les cancers dépistés E ne sont pas compensés par les cancers D qui seraient devenus symptomatiques plus tard. Si le suivi n’est pas assez long, la différence E-D’ surestimera le surdiagnostic

Estimations du surdiagnostic comme % de l’ensemble des cas attendus sans dépistage, très variables selon les auteurs. D’après Puliti 2012, complété par C. Hill d’après divers auteurs

Conclusions Pas de consensus sur les avantages : réduction du risque 20% pour Marmot (Lancet 2012) 38% à 48% pour un groupe de travail européen (Euroscreen 2012) Pas de consensus sur le surdiagnostic : 19% pour Marmot et 6,5% pour le groupe de travail européen La réduction relative du risque dépend peu de l’âge, mais la réduction absolue, seule importante, dépend elle beaucoup de l’âge