Le syndrome de lyse tumorale Sandrine WIRAMUS DESC Réanimation Médicale Nice – juin 2007

DEFINITION SLT biologique SLT clinique L'ensemble des complications secondaires à la destruction massive, spontanée ou provoquée, d'une grande quantité de cellules néoplasiques  libération rapide et massive du contenu intra cellulaire. . Spontané ou après radiothérapie et/ ou chimiothérapie++ . Signes cardinaux: hyperkaliémie  hyperphosphatémie  hypocalcémie  hyperuricémie augmentation des LDH SLT biologique SLT clinique

Risque principal : insuffisance rénale oligo-anurique Facteurs favorisant : masse tumorale renouvellement tumoral sensibilité tumorale aux cytotoxiques Autres complications de la lyse tumorale : troubles de l'hémostase (libération d'activités procoagulantes (CIVD) ou protéolytiques (fibrinolyse primitive)) atteintes rénales tubulaires et glomérulaires pneumopathies alvéolaires aiguës (lyse blastique in situ) perforation d'organes creux sièges d'une infiltration tumorale massive

INCIDENCE Variable +++ . Études rétrospectives de 4 pays européens: 6% (Annemans 2003) . Études 102 patients pédiatriques: 42% (Patte C 2001) .> 100 Patients avec LNH agressifs .SLT biologique: 42 % .SLT clinique: 6% (Hande 1993)

FACTEURS DE RISQUE Contrib Nephrol 2005; 147:47-60 Définition du risque selon la SFCE (Bertrand Y 2004) Haut risque LAL de l'adulte et de l'enfant LNH de haut grade (dont Burkitt) Maladie de Hodgkin plus rarement : LNH de bas grade, LAM, LLC Néoplasies très sensibles à la chimiothérapie après 24-48h ou après radiothérapie très rarement : tumeurs solides chimio-sensibles LAL /LAM avec GB > 50 000/mm3 LNH/Leucémie + uricémie > 300 µmol/l (<10 ans) > 350 µmol/l (>10 ans) Créatinine (Insuff Rénale préexistante) ou LDH ou uricémie > 2N Hyperphosphorémie > 2 mmol/l Jeune homme < 25 ans Traitements très néphrotoxiques associés Contrib Nephrol 2005; 147:47-60

Faible risque .maladie de Hodgkin 2 Score de Chasty (1993) Aucun critère de haut risque Score de Chasty (1993) .maladie de Hodgkin 2 .sensibilité marquée au trt 2 .insuff rénale 1 .LDH élevés 1 .acide urique plasmatique élevé 1 Haut risque = 4-7 Risque moyen = 3 Faible risque < 3

Facteurs prédictifs du SLT (Dreyfus F 2005) Taux des LDH > 600 UI (+/- corrélés à la masse tumorale) Faible diurèse pré-thérapeutique Hypophosphorémie préexistante

Déclenchement Il peut être spontané (anoxie, nécrose tissulaire) ou déclenché par la radiothérapie (rare) Et/ ou surtout la chimiothérapie (poly ou mono, voire intrathécale).

Hyperuricémie ≥ 476 µmol/l ou 25%  Kaliémie ≥ 6,0 mmol/l ou ↑ 25% SLT biologique (Cairo-Bishop 2004) (2-3j avant ou 7j après le début de la chimiothérapie) Hyperuricémie ≥ 476 µmol/l ou 25%  Kaliémie ≥ 6,0 mmol/l ou ↑ 25% Phosphorémie ≥ 2,1mmol/l (enfant), ≥ 1,45mmol/l (adulte) ou 25%  Calcémie ≤ 1,75 mmol/l ou ↓ 25% Br J Haematol 2004; 127:3-11

SLT clinique 1 ou plusieurs des critères suivants : Créatinine ≥ 1,5N et/ou dialyse Arythmie cardiaque ou mort subite Crises convulsives Br J Haematol 2004; 127:3-11

PHYSIOPATHOLOGIE Tumeur Hôte Traitement SLT Insuffisance rénale aigue(IRA) Troubles du rythme cardiaque (Dreyfus F 2005)

PHYSIOPATHOLOGIE Hyperuricémie Hyperphosphorémie Hypocalcémie IRA Hyperkaliémie Hyperuricémie Hyperphosphorémie Hypocalcémie IRA 6h 24h 48h

PHYSIOPATHOLOGIE Insuffisance rénale aigue SLT Hyperphosphorémie Hyperuricémie Hyperphosphorémie Néphropathie Néphrocalcinose (urate,xanthine) IRA

.Précipitation de Ph/Ca dans l’interstitium et les tubules rénaux Néphropathie uratique .Précipitation intra tubulaire de cristaux d’urate .Facteurs aggravants : oligurie et acidité urinaire .Uraturie/Créatininurie >1 (Davidson MB 2003) Néphrocalcinose .Précipitation de Ph/Ca dans l’interstitium et les tubules rénaux .Seuil de précipitation pH < 4.6 (Boles 1984) .Alcalinisation = facteur aggravant .Uraturie/Créatininurie < 0.6

Traitement Pour éviter les conséquences rénales de l'élévation des urates et des phosphates. A débuter avant le traitement cytostatique si facteurs de risque Appréciation du risque rapide (diagnostic histologique, recherche d'une atteinte rénale spécifique, d'une uropathie obstructive, LDH élevés,etc.).

TRAITEMENT Clinical Oncology 2006; 18:773-80 Hyperhydratation (3l/m2/24h) : 2 j avant et 3 j après la chimio ou la radiothérapie avec 3-6l/ j de NaCl pour 4-5 l urines/ j Objectif : diurèse sodée alcaline > 100ml/m2/h avec densité <1010 et pH urinaire > 7,5 Alcalinisation (bicarbonate de sodium ou acétazolamide) ? : pour  solubilisation de l’acide urique avec objectif pHu > 7 !! Très controversée car  précipitation acide urique dans tubules rénaux MAIS  dépôt et précipitation de Ph/Ca dans le parenchyme rénal : néphrocalcinose aigue !! : NON Correction des désordres métaboliques Prise en charge de l’IRA Clinical Oncology 2006; 18:773-80

Hyperkaliémie SFCE (Bertrand Y 2005) > 4 et début du trt 30g Kayexalate® > 4 durant le trt 30g Kayexalate®, 20mg furosémide > 4,5 30g Kayexalate®, 1ampG50%+10 UI Insuline > 5 1ampG50% + 10 UI Insuline + 1ampG/Ca > 6,5 Dialyse

Objectif : ↑ de l’excrétion rénale du phosphore Hyperphosphorémie Objectif : ↑ de l’excrétion rénale du phosphore Hyperhydratation par des solutions salines +/- Inhibiteur de l’anhydrase carbonique (Diamox®) Passage du milieu extraC  intraC : G 30-50 % + insuline EER

Hypocalcémie traitement de l’hyperphosphorémie Correction spécifique de l’hypocalcémie ?? NON aux apports de calcium = risque de néphrocalcinose !!! Rarement symptomatique

Hyperuricémie Inhibition de la formation de l’acide urique : Allopurinol per os ou IV Augmentation de sa clairance rénale : Urate oxydase : . Non recombinante :Uricozyme ® 1975 : 1000 U/6 ou 8 h (IV). . Recombinante : Fasturtec ® Rasburicase 2001 (Europe) ou Elitek™ 2002 (USA) BJH 2004; 127:3-11

Allopurinol Réalisé systématiquement aux USA Inhibe la xanthine oxydase  Prévient la formation d’acide urique  Aucun effet sur l’acide urique déjà formé Posologies Per Os : 100mg/m2/8h ou 10mg/kg/j en 3 prises (maxi 8Mmg/j) IV : 200-400mg/m2/j en 1-3 prises (maxi 600mg/j) /2 si insuff rénale existante Allopurinol iv = per os Facteurs limitants Risque de néphropathie xanthine par cristallisation intra-tubulaire de xanthine Délai d’action 1 à 3 jours Interactions médicamenteuses : 6MP, Cy, 5FU Rash cutané, altération du bilan hépatique Réduction des doses en cas d’insuffisance rénale Réalisé systématiquement aux USA MAIS très controversé en Europe !!

RASBURICASE - FASTURTEC® durée variable entre 5 et 7 j Recommandations de bon usage Indications reconnues d’ AMM et protocoles thérapeutiques définis par l’AFSSAPS Chez l’adulte et l’enfant Traitement curatif et prophylaxie de l’hyperuricémie aiguë en prévention de l’insuffisance rénale dans les hémopathies malignes avec masse tumorale élevée et risque de syndrome de lyse : RASBURICASE - FASTURTEC® 0,2 mg/kg/j durée variable entre 5 et 7 j

Rasburicase Analogue enzymatique recombinant de l’urate oxydase Traitement curatif ou prophylactique de l’hyperuricémie Recommandations de la SFCE ( Bertrand 2004) Haut risque Faible risque Rasburicase 0,2 mg/kg/j x 5j Rasburicase 0,2 mg/kg/j x 1j + + Hyperhydratation +/- Uricozyme Hyperhydratation

Epuration extra-rénale ? Hémodialyse > hémofiltration pour les troubles métaboliques menaçants Hémofiltration > dialyse conventionnelle (++ préventif du SLT et SLT massifs) Débutée rapidement Les indications doivent être assez larges : Oligo-anurie rétention hydrosodée Acidose Hyperkaliémie menaçante Phosphorémie (>2,5 mmol/l) ou uricémie non controlées par trt symptomatique insuffisance rénale aiguë hypocalcémie symptomatique (rare) P * Ca > 4,6 +++ Séances longues (>6h) et quotidiennes Prise en charge précoce avant l'aplasie chimio-induite PREVENTIVE ET CURATIVE +++ !!! Problèmes des troubles de l’hémostase et risque infectieux (aplasie)

CVVHDF Cl ac urique par CVVHDF Taux ac urique sg Agha-Razii et al., Clin Nephrol 2000; 54:59-63

Surveillance Surveillance 2/ j : Ionogramme uricémie, phosphatémie fonction rénale LDH pH artériel Si alcalinisation : arrêt dès que uricémie N (risque de précipitation urinaire de phosphates)

PRONOSTIC VITAL Mortalité 14 % si LNH Burkitt / LAL B avec SLT (Seidenman1998) 40% si adulte avec LLC et SLT ( Cheson BD 1998) 60% si dialyse + réanimation ( Metnitz 2002)

PRONOSTIC RENAL Récupération 90% (Saint-louis) Délai : 11,5j ± 7j (Moreau D 2003)

DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL ++ celui d'une insuffisance rénale aiguë en contexte néoplasique évocateur. Causes +/- associées : Infiltration rénale spécifique : ++ si LAL,  très rarement à elle seule d'une IRA, diagnostic d'élimination. Uropathies obstructives (compression, infiltration). Autres atteintes rénales : tubulopathie, toxique médicamenteuse, CIVD, hypercalcémie paranéoplasique.

CONCLUSION SLT= Sensibilité à la chimiothérapie Traitement préventif !! Traitement curatif : Hyperhydratation 3-6l/ j Hyperkaliémie : résine échangeuse d’ions (Kayexalate®), +/-Lasilix®, insuline/glucose, dialyse Hyperphosphorémie : hyperhydratation, Diamox®, insuline/glucose, dialyse Hyperuricémie : Fasturtec® - Rasburicase +/- Uricozyme® +/- EER !! Débuter trt hémopathie : URGENCE +++, +/- « chimio progressive »