Dr Ariane Gerkens, Gastroentérologue Shire Benelux Apport du Prucalopride (Résolor ®) dans le Traitement de la Constipation Chronique Fonctionnelle de la Femme Présentation personnelle Expérience personnelle Dr Ariane Gerkens, Gastroentérologue Shire Benelux Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

Plan Introduction Définitions Epidémiologie Etiologies Physiopathologie Symptômes - conséquences Traitements actuels  Cas cliniques Apport du Résolor ® Conclusions Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

1. Introduction (1) Objectifs : - Effets du Résolor ® - Apport essentiel du Résolor ® sur le « marché des laxatifs »  coloprocinétique ! Objectifs : vous aider à mieux connaître : … Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

1. Introduction (2) Moyens : 1° Rappels Qu’est-ce que la constipation ?  Définition Quelle en est son importance ?  Epidémiologie Traitements actuels de la constipation 2° Cas cliniques  « la vraie vie » 3° Apport du Résolor ® dans la stratégie R/ ? Présentation de cas cliniques (points forts/faiblesses) Quel est l’apport du résolor Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

Plan Introduction Définitions Epidémiologie Etiologies Physiopathologie Symptômes - conséquences Traitements actuels  Cas cliniques Apport du Résolor ® Conclusions Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

2. Définitions (1) Constipation = « Terme général » Difficultés que les patients ont à éliminer les selles  Médecin  « Fréquence » des mvts intestinaux ≠  Patient  « Symptômes ( )  » +++ Terme général utilisé pour décrire les difficultés que les p ont à éliminer leurs selles (évacuation digitale, pression pelvienne externe) Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

2. Définitions (2) Critères de Rome III : Généraux Min 3 mois sur les 6 derniers mois Critères spécifiques : min ¼ défécations (25%) Critères insuffisants pour un SII Absence ou rares selles défaites sans l’utilisation de laxatifs Spécifiques (minimum 2) Efforts à la défécation Selles dures / en morceaux Sensation d’exonération incomplète Sensation de blocage anorectal / obstruction Manœuvres manuelles / digitales nécessaires pour faciliter l’évacuation < 3 défécations / semaine (évacuation digitale, pression pelvienne externe) Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

2. Définitions (3) American College of Gastroenterology (ACG) : Défécation insatisfaisante  selles peu fréquentes et/ou passage difficile incluant : • Efforts de poussée • Passage difficile des selles (blocage) • Exonération incomplète • Selles dures / en morceaux • Temps +++ pour aller à selle • Manœuvres manuelles / digitales Depuis  3 mois Défécation insatisfaisante, caractérisée par Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

2. Définitions (4) : Bristol Stool Form Scale (évacuation digitale, pression pelvienne externe) Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

2. Définitions (5) : Calendrier des selles = « Daily diary » Fréquence (nle : 3/j  3/s) Date Moment S. associés Laxatifs utilisés (type, dose) (évacuation digitale, pression pelvienne externe) Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

Plan Introduction Définitions Epidémiologie Etiologies Physiopathologie Symptômes - conséquences Traitements actuels  Cas cliniques Apport du Résolor ® Conclusions Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

3. Epidémiologie 15-35% : pop. générale européenne 45% > 5 ans  constipation « de longue date » 19 % : vidange incomplète du rectum (VIR) 75 % : Femmes 44,6 % : > 65 ans ! Statut socioéconomique Coûts non négligeables : directs (consultation/bilan/R/) indirects ( productivité/absentéisme) Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

Plan Introduction Définitions Epidémiologie Etiologies Physiopathologie Conséquences Traitements actuels  Cas cliniques Apport du Résolor ® Conclusions Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

4. Etiologies (1) Constipation aiguë organique 2aire chronique organique 2aire chronique fonctionnelle 1aire Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

4. Etiologies (2) : Constipation aiguë 2aire Obstruction ou sténose colique : néo, MICI, ischémie, diverticulose, post-opératoire Spasme du sphincter anal : fissure anale, hémorroïde, abcès, fistule Constipation « transitoire » : fièvre, alitement,  régime, accès aux toilettes Signes d’alarme 1.  Poids 2. Sang dans les selles 3.  soudaine du transit 4. > 50ans 5. ATCD familial de CCR 6. D+ abdo significatives  Calibre, rectorragies, anémie, > 50 ans, amaigrissement Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

4. Etiologies (3) : Constipation chronique 2aire Médicaments : opioïdes, anticholinergiques, AD tricycliques et IMAO, anti-Ca2+, neuroleptiques, cytostatiques, diurétiques, Ca2+, Fe3+, antidiarrhéiques, antiparkinsoniens, antiacides (Al, Ca), antiépileptiques, antihistaminiques, … Troubles endocriniens / ioniques / métaboliques : hypothyroïdie, maladie d’Addison, hyperparathyroïdie, hypoK, hyperCa, hypoMg, IRC avec urémie, phéochromocytome, porphyrie Grossesse Désordres psychiques : DN, TCA (anorexie/boulimie), démence, névrose, abus sexuels, troubles affectifs Myopathie : amyloïdose, dermatomyosite, sclérodermie systémique Atteinte neurologique périphérique : neuropathie autonome, (diabète, paranéoplasique, POIC), m de Hirschprung, me de Guillain-Barré, ganglioneuromatose, m de Chagas, neurofibromatose de VRH Centrale : moëlle épinière / centrale (Parkinson, AVC, t+ cérébrale, SEP) Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Etiologies (4) : Constipation chronique 1aire Colon de diamètre normal Constipation à transit lent (CTL) Constipation à transit normal (CTN - SII-C) Trouble fonctionnel de la défécation (TFD) Colon dilaté Mégacolon (dolichocolon-dolichosigmoïde) Mégarectum idiopathique  fibres / calories / H2O, sédentarité Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

Plan Introduction Définitions Epidémiologie Etiologies Physiopathologie Symptômes - Conséquences Traitements actuels  Cas cliniques Apport du Résolor ® Conclusions Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

6. Physiopathologie (1) : Constipation chronique 1aire 3 « sous-types » physiopathologiques … overlap +++ ! 1° Constipation à transit lent (CTL) 2° Constipation à transit normal (CTN / SII-C) 3° Trouble fonctionnel de la défécation (TFD) = constipation distale = dysfonction du plancher pelvien = défécation dyssynergique = obstruction ano-rectale Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Physiopathologie (2) 2. Hyperpéristaltisme inefficace (CTN - SII) 1. Péristaltisme (CTL) 2. Hyperpéristaltisme inefficace (CTN - SII) 3. Troubles des fluides (CTL - CTN) 4. Perturbations hormonales (CTL – CTN -TFD) 5. Dysfonction du plancher pelvien (TFD) Excessive Ralentissement du péristaltisme Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Physiopathologie (3) :  Péristaltisme  Stimulation : apports H2O, fibres, kcal, sédentarité  Plexus myentérique < neurodégénérescence, trauma chir ou obstétrical  neurones et axones argyrophiliques  du nbre des noyaux de taille variable ds les gglions nerveux  Nbre cellules de Cajal = « cell pace maker » < génèrent la vague lente électrique du m lisse   et irrégularité de l’activité contractile  Neurotransmetteurs : Anomalies ds la réponse motrice colique à la stimulation cholinergique (acétylcholine = Ach) ds le colon descendant Diminution du signaling de la sérotonine (=5 HT) < Disponibilité ? Mécanismes de recapture ? Densité et/ou fonction des récepteurs ? activité motrice propulsive colique, en réponse à un repas, au réveil Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Physiopathologie (4) :  Péristaltisme Manométrie colique (labo-recherche, rares indications en clinique) Temps de transit colique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Physiopathologie (5) : Plexus myentérique Excessive Ralentissement du péristaltisme 2 Plexus : sous-muqueux - microcirculation échanges hydroélectrolytiques myentérique - motricité Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Physiopathologie (6) : Cellules de Cajal Excessive Ralentissement du péristaltisme Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Physiopathologie (7) : Péristaltisme Excessive Ralentissement du péristaltisme Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Physiopathologie (8) : Péristaltisme Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Physiopathologie (9) : Sérotonine = 5 hydroxytryptamine ou 5 HT) > 30 NT ds le SNEntérique 95% de la 5-HT corporelle est sécrété par le TD  cellules entéro-chromaffines Rôle : motilité intestinale sécrétion intestinale perception d+ Sous-types des récepteurs à la 5 HT 1P (5-HT1P), 3 (5-HT3), 4 (5-HT4) leur modulation affecte les réflexes péristaltiques  motilité intestinale Excessive Ralentissement du péristaltisme Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Physiopathologie (10) 2. Hyperpéristaltisme inefficace (CTN - SII) 1. Péristaltisme (CTL) 2. Hyperpéristaltisme inefficace (CTN - SII) 3. Troubles des fluides (CTL - CTN) 4. Perturbations hormonales (CTL – CTN -TFD) 5. Dysfonction du plancher pelvien (TFD) Excessive Ralentissement du péristaltisme Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Physiopathologie (11) : Hyperpéristaltisme inefficace Hyperactivité colique (hyperspasmodicité) : = activité colique non coordonnée   propulsion des matières Excessive Ralentissement du péristaltisme Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Physiopathologie (12) : « Axe cerveau – intestin » = « Brain - gut axis » Asc : Info périph (stim mécanique)  1ere synapse au niveau de la corne post (info électrique et chimique)  1er relai faisceaux spino-thalamiques  noyeaux de la base (insula) et au niveau du cortex cingulaire ant, médian,(caractères de la d+ : cognitif , souvenir, émotionnel) somato-sensoriel (localisation de la d+) Desc : part du CCA et modification (gestion, contrôle, limitation , exacerbation) la perception du signal nociceptif en faisant relai ds l’amygdale, la SGPA : »douane » de l’info d+ par ACC : cortex cingulaire antérieur et PAG : substance grise périaqueducale : relais spino-thalamo-corticaux pour le traitement de l’info d+ PAG : récepteurs aux canabinoïdes et aux morphiniques Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Physiopathologie (13) 2. Hyperpéristaltisme inefficace (CTN - SII) 1. Péristaltisme (CTL) 2. Hyperpéristaltisme inefficace (CTN - SII) 3. Troubles des fluides (CTL - CTN) 4. Perturbations hormonales (CTL – CTN -TFD) 5. Dysfonction du plancher pelvien (TFD) Excessive Ralentissement du péristaltisme Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Physiopathologie (14) : Troubles des fluides  Absorption d’H2O au niveau de la muqueuse colique   intestinales (canaux Cl des c. épithéliales intestinales) Excessive Ralentissement du péristaltisme Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Physiopathologie (15) 2. Hyperpéristaltisme inefficace (CTN - SII) 1. Péristaltisme (CTL) 2. Hyperpéristaltisme inefficace (CTN - SII) 3. Troubles des fluides (CTL - CTN) 4. Perturbations hormonales (CTL – CTN -TFD) 5. Dysfonction du plancher pelvien (TFD) Excessive Ralentissement du péristaltisme Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Physiopathologie (14) : Perturbations hormonales Peu clair : - In vivo :  hormones stéroïdiennes chez la femme associée à constipation - In vitro : surexpression réc. à la progestérone peut - down réguler les prot G contractiles - up réguler les prot G inhibitrices (ds les cell musc coliques circulaires) Excessive Ralentissement du péristaltisme Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Physiopathologie (15) 2. Hyperpéristaltisme inefficace (CTN - SII) 1. Péristaltisme (CTL) 2. Hyperpéristaltisme inefficace (CTN - SII) 3. Troubles des fluides (CTL - CTN) 4. Perturbations hormonales (CTL – CTN -TFD) 5. Dysfonction du plancher pelvien (TFD) Excessive Ralentissement du péristaltisme Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Physiopathologie (16) Dysfonction du plancher pelvien Mauvaise contraction rectale Manque de coordination musculaire ou dyssynergie  Contraction anale paradoxale  Défaut de relaxation Troubles de la sensation rectale = micro/mégarectum fonctionnels <  innervation sensitive du rectum et du colon Anomalies structurales Rectocèle, colpocèle, entérocèle, éythrocèle, Intussusception, prolapsus rectal Périnée descendant Excessive Ralentissement du péristaltisme Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Physiopathologie (17) Manométrie ano-rectale, test ballonnet Excessive Ralentissement du péristaltisme Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Physiopathologie (18) : Anomalies structurales Intuscusseption (0-1-2)  Prolapsus rectal (3) Mégarectum Excessive Ralentissement du péristaltisme Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Physiopathologie (19) Anomalies structurales Rectocèle, cystocèle Rectocèle IRM pelvienne dynamique Excessive Ralentissement du péristaltisme Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

6. Symptômes – Conséquences (1) 3 « sous-types » physiopathologiques -> 3 tableaux cliniques … overlap +++ ! 1° Constipation à transit lent (CTL) 2° Constipation à transit normal (CTN - SII-C) 3° Constipation distale (TFD) Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

Symptômes CTL CTN – SII-C TFD Ballonnements + ++ D+/inconfort abdo +++  repas  défécation Besoin ressenti peu/pas Fréquence des selles faible normale Consistance BSS 1-2 Variable ds le tps ( SII-D) Manœuvres digitales Peu/pas Poussée Blocage anal - VIR ? ++ (rectum irritable) Examens complémentaires TTC Allongé Normal MAR – TEB Anormal Rx Déféco/IRMp dynamique Normale Anormale = > besoin non ressenti Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

6. Symptômes – Conséquences (3) Impact majeur sur la QOL ( = asthme !!!) État général Etat physique et psychique (mental, émotionnel) Vitalité Douleur Fausses diarrhées Fécalomes Maladie hémorroïdaire, fissures anales, prolapsus Diverticulose Dyspepsie, nausées, ballonnements, inappétence Dépendance / maladie des laxatifs (?) Fausses diarrhées : hypersécrétion colique réactionnelle maladie des laxatifs : Elle accompagne la dépendance et se manifeste par une alternance de diarrhées et de constipations associée à une hypokaliémie, voire même à des lésions de la muqueuse substances à risque telles que la phénolphtaléine, les anthraquinones… Des plantes comme le séné, la bourdaine contiennent ces substances et favorisent une colite, c'est-à-dire une inflammation chronique du côlon Fécalome = amas de selles déshydratées, accumulées dans le rectum, ne pouvant pas être spontanément évacuées Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

Plan Introduction Définitions Epidémiologie Etiologies Physiopathologie Symptômes - conséquences Traitements actuels  Cas cliniques Apport du Résolor ® Conclusions Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

4. Traitements actuels (1) 1ère approche  Mesures hygiéno-diététiques (peu validées) Consommation de fibres  inconfort abdominal, ballonnements Hydratation (p. déshydratés) Exercice physique (p. sédentaires) Habitudes de défécation Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

4. Traitements actuels (2) > 150 spécialités en vente libre … Rustica, Bourdaine, sénné Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

4. Traitements actuels (3) Laxatifs de lest, « bulking agents » Fibres alimentaires : son de blé  15 – 40 g/j Mucilages : psyllium, ispaghule, lin Fibres semi-synthétiques : méthylcellulose Calcium polycarbophil   Volume + hydratation selles, selles + molles,  motilité GI ! Ballonnements Laxatifs lubrifiants, émollients Vaseline, huile de paraffine Docusate (de Ca)  Action laxative mécanique (« détergents »),  abs H2O,  motilité GI ! Suintements anaux, prurit anal ! Déficits en vit A, D, E, K ! Si RGO (PA)  inhalation  pneumopathie huileuse Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

4. Traitements actuels (4) Laxatifs osmotiques Salés : Mg, S, P, T  Picosulfate de Na (Fleet Phospho Soda® , Fructines ®, Laxoberon®) :  Stimulent  jéjunales et inhibent résorption iléale H2O et électrolytes ! CI si insuffisance cardiaque ou rénale ! Tr ioniques – tr du rythme cardiaque (ssi association à digitaliques, diurétiques,…) Sucrés : dissacharides lactulose (Duphalac®), lactitol (Importal®), sorbitol (Fibrofalk-S, Spagulax)  Non digérés :  osmolarité  appel H2O  hydrate selles   masse bactérienne fécale (1/2 poids d’une selle) ! Ballonnements, flatulences, d+ abdominales, diarrhées Macrogols (Forlax ®, Movicol ®, Transipeg ®, Colopeg ®) : LES MIEUX DOCUMENTES ! mélanges de polymères de PEG de haut PM et électrolytes  Non résorbés :  osmolarité  appel H2O  hydrate selles ! Ballonnements, diarrhées : peu, ! Nausées, peu appréciés à fortes doses Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

4. Traitements actuels (5) Laxatifs stimulants Bisacodyl (Dulcolax ®)  Mvts de masse du colon +  colique < contact direct avec la muqueuse ! Crampes abdominales, urgences, nausées - vomissements ! Troubles ioniques (hypoK) Laxatifs anthraquinoniques (Casse, rhubarbe, séné, cascara, bourdaine, aloès, huile de Ricin) = glucosides d’origine végétale :  Actifs après hydrolyse bactérienne :  propulsion par libération de PG endogène ! Maladie des laxatifs ? (doses   ) mélanose colique Maladie des laxatifs :  tableau clinique grave avec désordres hydroélectrolytiques et nutritionnels parfois majeurs, lésions nerveuses secondaires (effet potentiel sur le plexus myentérique) à la prise de laxatifs irritants non prouvées  Il n'est pas établi que la prise chronique de laxatifs irritants soit responsable d'une constipation Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

4. Traitements actuels (6) Laxatifs par voie rectale Suppositoires Glycérine Eductyl® (Micro)lavements (Citrate/ picosulphate/phosphate de Na, Mg, Sorbitol) Microlax ®, Fleet Enema ®, Lavement au Phosphate ® ! Rectites, ! hypoCa chez l’enfant Lavements à base d’eau tiède (1 à 2l) Laxatifs par voie ss-cutanée Rélistor® : Bromide de méthylnaltrexone, atagoniste des réc opioïdes constipation induite par les opioïdes Biofeedback et kiné de rééducation Psychothérapie cognitivo-comportementaliste (abus sexuels,…) HypoCa Si le lavement n’est pas éliminé rapidement Biofeedback: entraînement spécial des m du pl peelvien destiné à normaliser le mécanisme d’évacuation Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

4. Traitements à venir (7) Linaclotide : stimule réc de la guanylate cyclase  sécrétions (études en cours) Lubiprostone : activateur des canaux chlorures  sécrétions (licencié aux EU) Linaclotide is a minimally absorbed peptide agonist of the guanylate cyclase C receptor. In two trials, we aimed to determine the efficacy and safety of linaclotide in patient with chronic constipation. Lubiprostone est un métabolite analogue de la prostaglandine E1. Il active les canaux chlorure de type 2 (CIC-2) de la paroi de l’intestin grêle, ce qui augmente la sécrétion des liquides intestinaux et améliore, par conséquent, le passage des selles. Son utilisation se traduit par un soulagement des symptômes causés par la constipation, y compris la gêne abdominale, la douleur abdominale et le ballonnement Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

Plan Introduction Définitions Epidémiologie Etiologies Physiopathologie Symptômes - conséquences Traitements actuels  Cas cliniques Apport du Résolor ® Conclusions Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Cas clinique n° 1 : Christiane D, ♀ 66 ans Mode de vie Coiffeuse retraitée, Sport +++ (2h30 fitness/j !) T -, A -, régime alim  ACDTS G3P2 (1FC) Hypothyroïdie substituée (Elthyrone ® 125 /j) Ménopause substituée (Activelle ® 1 co/j) ITV plastie sangle abdominale (05’) Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Christiane (2) Constipation opiniâtre < l’âge de 20 ans (1x/15j) quand ne va pas à selle : inappétence, nausées, céphalées, dermatite séborrhéique d+ intenses du canal anal < selles bloquées  nécessité d’ extraction manuelle occasionnelle Pillules Vichy, Fit-O-trans, CONSTI-transil, Digestiolone, Lascafytol, Ortilax, Laxoberon Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Christiane (3) AutoR/ +++ Pillules Vichy, Fit-O-Trans ®, CONSTI-transil ®, Digestioline ®, Laxafytol ®, Ortilax ®, Laxoberon ®, Movicol ® (7 sachets inefficaces !) Quantités « astronomiques » de laxatifs pour résultat insatisfaisant, diarrhées, ballonnements, d+ abdominales Pillules Vichy, Fit-O-trans, CONSTI-transil, Digestiolone, Lascafytol, Ortilax, Laxoberon Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

2. Christiane (4) QOL ? : « La galère ! »  Pillules Vichy, Fit-O-trans, CONSTI-transil, Digestiolone, Lascafytol, Ortilax, Laxoberon Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

2. Christiane (5) Bilan réalisé en 07’ : Coloscopie totale : dolichocolon Colpo-cysto-défécographie (CSD) descente du pp (7 cm) rectocèle antérieure et cystocèle Manométrie ano-rectale (MAR) hypotonie SAI compensée par bon tonus SAE anisme mégarectum fonctionnel (360 cc d’air) Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Christiane (6) Start Résolor ® 2 mg/j (fct rénale N, bon EG) E II : Pdt 1 semaine céphalées frontales / en casque, diurnes / nocturnes, pénibles  paracétamol spasmes abdominaux Pdt 3 semaines tendance aux céphalées (épisodiques, sans horaires) puis disparition complète disparition complète des spasmes abdominaux Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Christiane (7)  Perception du besoin : un peu différente et fugace  doit être attentive à l’arrivée de la selle (entre 2 et 3h après la prise)  Consistance : normale !!! Quantité des selles : satisfaisante, persistance de la sensation de vidange incomplète du rectum (VIR) R/ adjuvants ? : Ortilax ® pdt 2-3j (< régime draconien sans MG, sans gluten…) Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Christiane (8) Et quand vous ne le prenez pas ?  « Après 40 ans de galère, il ne me peut mal de l’oublier, Docteur ! » Que pensez-vous du prix ?  « Cela m’évite d’acheter une panoplie d’autres choses… » Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Christiane (9) QOL ? : « 9/10  » Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Cas clinique n° 2 : Paula L, ♀ 40 ans Mode de vie Employée CEE (voyage +++) T 3c/j, A 3U/sem, régime alim  ACDTS Fièvre typhoïde (88’) G1P1 (fille de 22 mois) Gastrite HP ITV endométriose + kystectomie utérine (07’) Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Paula (2) Constipation Chronique depuis l’enfance Opiniâtre depuis 25 ans Quand ne va pas à selle gêne quotidienne, ballonnements abdominaux d+ rectales soulagées par l’exonération Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Paula (3) AutoR/ +++ Microlax ®, Fleet Enema ®, suppositoires de glycérine, Aloe Vera, Séné, mucilages, Movicol ®, lactulose, tabac, Zelnorm ® (tegaserod) E II : Selles diarrhéiques 5-6j/sem Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Paula (4) QOL ? : « Exécrable, c’est une idée fixe »   Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Paula (5) Bilan réalisé Gastroscopie + coloscopie totale : N MAR : anisme  Biofeedback qques séances peu efficaces, choquant, dur à vivre Défécographie : ?  n’est pas retounée chez le GE Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Paula (6) Start Résolor ® 2 mg/j E II : Pdt 2-3j Persistance fortes céphalées  paracétamol 500 mg 2 à 3 co (j1)  1 à 2 co (j2-3)  stop Persistance nausées et inappétence (amaigrissement de 1,1 kg) Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Paula (7) Consistance des selles : très liquides la 1ère x puis N R/ adjuvants ? : 1 x Fleet Enema ® < décalage horaire Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Paula (8) « Efficace mais incomplet, toujours assez désagréable » (VIR) QOL ? : 5-6/10  Attitude thérapeutique Soutien  … Ajout antispasmodique (Spasmomen ®) et Eductyl ® Bilan par MAR et défécographie Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Cas clinique n° 3 : Valérie J, ♀ 62 ans Mode de vie Prof de piano, sédentaire T -, A 5U/sem, régime alim  ACDTS G2P2 Ménopause substituée (TSH) Cure de fissure anale (96’), hémorroïdes stade 2 Cure de hernie discale (Glucosamine / Chondroïtine) Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Valérie (2) Constipation chronique > 20 ans Selles ne sortent presque jamais seules extraction manuelle (3 à 4x/j !) consistance BSS 3-5 : petite quantité / petits morceaux durs VIR QOL ? : « 1/10 ! »  Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Valérie (3) AutoR/ peu Laxatifs dont Fybogel ®, tisanes E II : diarrhées, gestion difficile (cours, concerts) Fybogel: Ispaghul Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Valérie (4) Bilan réalisé : MAR (91’) : hypertonie SAE Lavement baryté (95’) : dolichocolon Coloscopie totale (03’) : N Tests électrophysiologiques périnéaux : ? Kiné de rééducation périnéale inefficace Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Valérie (5) Start Résolor ® 2 mg/j E II : 2-3 semaines Actuellement surtout nausées, pas de céphalées ! Actuellement persistance d’une discrète nausée post-prandiale Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Valérie (6)  urine vers 2-3h du matin (≠ besoin défécatoire) Fatiguée +++ < réveil 5h30  prise à 00h  urine vers 2-3h du matin (≠ besoin défécatoire) Selles 2x/j : vers 8h (sensation et exonération satisfaisantes) et vers 15-16h (presque ts les j) VIR : persiste  pfs stimule anus (≠EM)  déclenche selle Consistance et forme : N (rare petites explosions), gaz +++ Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Valérie (7) « J’ai moins d’occasions d’aller aux toilettes et moins de temps quand je suis assise, ça m’énelvait rester 30 minutes, j’ai l’implession que quelquechose malche ! » QOL ? : « 6/10 »   me redemande prescriptions Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Cas clinique n° 4 : Jacqueline J, ♀ 48 ans Mode de vie Employée  IT, sédentaire T-, A-, régime alimentaire  ACDTS Neuropathie auto-immune sensitivo-motrice des 4 mbres, d’origine X, héréditaire , avec composante vasculitique (biopsie nerveuse), R/ Endoxan jusque novembre D+ chroniques 4 mbres, anxio-dépression réactionnelle G2P2 (2 C/S), ligature tubaire Colectomie segm < constipation chronique (05’) Cystopexie < ptose vésicale Cholécystectomie, appendicectomie Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Jacqueline (2) Traitement actuel Cymbalta ® 30 mg 2 co/j Rivotril ® 1 mg/j Lyrica ® 150 mg 1 co/j Redomex ® 25 mg 2 co/j Durogésic ® patch 12,5 /72h Cymbalta (Duloxétine / anti-dépresseur) Rivotril (Clonazépam / sédatif) Lyrica: (prégabaline / antiépileptique, antalgique neuropathies) Redomex (amitriptyline / anti-dépresseur) Durogésic (antalgique m+) Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Jacqueline (3) Constipation opiniâtre: AutoR/: Bilan réalisé Si ne prend rien, ne va pas à selle AutoR/: Multiples laxatifs et préparations coliques (Colopeg ®, Fleet Phospho Soda ® ) Entraine diarrhées explosives, imprévisibles, en petite quantité Bilan réalisé Lavement baryté : séquelles de dolicho-mégacolon MAR : mégacolon fonctionnel, anisme Séquelles de dolichomégacolon malgré la résection colique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Jacqueline (4) Start Résolor ® 2 mg/j  Aucun effet …  (y compris 2 x 2 mg/j) Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Jacqueline (5) Constipation réfractaire d’origine multifactorielle Inertie colique Dolicho-mégacolon et mégarectum Anisme Antalgiques et anti-dépresseurs à fortes doses Séquelles de dolichomégacolon malgré la résection colique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Jacqueline (6) Attitude thérapeutique Bilan complémentaire Temps de transit colique (TTC) Traitement ? Biofeedback / laxatifs par voie rectale (Suppo Eductyl ®)  R/ AD  R/ antalgique Targinact ® = oxycodone + naloxone Autres R/ médicamenteux ? Nouvelles molécules ? (Linaclotide, Lubiprostone) Neurostimulation sacrée ?? Chirurgie ??? Colectomie totale avec anastomose iléorectale Colectomie sub-totale avec caecoproctostomie Appendicostomie Linaclotide  agoniste peptidique du réc de la guanylate cyclase C peu absorbé N Engl J Med. 2011 Aug 11;365(6):527-36.Two randomized trials of linaclotide for chronic constipation. Lubiprostone  métabolite analogue de la prostaglandine E1. Il active les canaux chlorure de type 2 (CIC-2) de la paroi de l’intestin grêle1 ce qui augmente la sécrétion des liquides intestinaux et améliore, par conséquent Sacral nerve stimulation for intractable constipation Kamm MA Gut. 2010 Mar;59(3):333-40. Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Cas clinique n° 5 : Amina A, ♀ 19 ans Mode de vie Etudiante en technique d’animation, Sport +++ (Spinning !) T-, A-, régime alimentaire , ACDTS Personnels et familiaux : néant Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Amina (2) Constipation chronique Depuis 5 ans 1 selle dure tous les 15 à 20 jours si ne rend rien Crampes abdominales, nausées, asthénie Peur de manger à l’idée de ne pouvoir aller à selle Souillures sur le slip D+ à l’exonération, sang sur le papier  Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Amina (3) Examen clinique : Impaction fécale FIG Procto : fissure anale TR : fécalome Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Amina (4) AutoR/ R/ proposé (1ère consultation, août 2010) Fibrofalk ®, Dulcolax ®, Fleet Enema ® Movicol ® 8 sachets/1L en 1h R/ proposé (1ère consultation, août 2010) Moviprep ®  Movicol ® 3 sachets/j, crème DN Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Amina (5) 6 mois plus tard  Mêmes symptômes …  Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Amina (6) Start Résolor ® 2 mg/j E II Premiers jours : Ensuite : céphalées, soulagées paracétamol, crampes abdominales Ensuite : disparition progressive Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

5. Amina (7) Actuellement : 1 selle/j de consistance normale QOL : « 10/10 ! »  « Je ne pourrais plus m’en passer… » Le médecin qui n’a pas été formé à cette pratique Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

Plan Introduction Définitions Epidémiologie Etiologies Physiopathologie Symptômes - conséquences Traitements actuels  Cas cliniques Apport du Résolor ® Conclusions Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

6. Apport du Résolor ® Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

Anamnèse + examen clinique (G + P) Médicaments ➞ Arrêt si possible / Rélistor® Signes dʼalarme ? (+) Constipation 2aire sur pathologie organique (-) Signes dʼalarme 1. Amaigrissement 2. Sang dans les selles 3. Modification soudaine du transit 4. Age > 50ans 5. Antécédent familial de CCR 6. D+ abdominales significatives Besoin ressenti ? (-) (+) Trouble fonctionnel de la défécation = Constipation « terminale » Constipation de transit ➞ MHD, fibres ➞ laxatifs oraux -PEG (1ère intention) -Bisacodyl (1 à 2x/semaine, ! crampes, abus  troubles hydro-électrolytiques) -Lactulose (! Ballonnements) MAR + TEB TTC MAR et TEB (–) Concordance MAR ou TEB (+) Discordance MAR et TEB (+) Concordance Inefficace ? Stop laxatifs oraux Start Résolor® (+) (-) TTC Rx Défécographie IRMd pelvienne TTC (+) Inefficace ? (-) (+) (-) Constipation réfractaire Trouble fonctionnel défécation transit lent Trouble fonctionnel défécation transit normal Constipation fonctionnelle transit normal SII-C Constipation fonctionnelle transit lent -Bi-R/ laxative -Nelles molécules ?  Linaclotide -Chirurgie? (Colostomie, Malone) -Laxatifs IR -KRP, BFB + Laxatifs oraux / Résolor® -Bi-R/ laxative -Antispasmodiques -Laxatifs IR -KRP, BFB Inefficace Inefficace Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux Chirurgie? Rectopexie, STARR Discussion CMPP

6. Apport du Résolor ® (2) Dans mon cabinet …     1° Anamnèse  méthodique et orientée ! ATDS médico-chir, gynéco-obst, fam MDV (activité physique, RA), R/ actuel(s) – antérieur(s), ex compl réalisés ? Description très précise de la constipation : la fréquence n’est pas l’unique critère… fréquence des selles (sur 1 semaine, sur 6 mois)  calendrier défécatoire / (VTS?) durée d’évolution aspect des selles (rectorragies, méléna, glaires) consistance des selles  BSS D+ abdom / à l’exonération EVA Besoin ressenti ou non  associés : EG, digestifs (ballonnements, gaz), urinaires, neurologiques,  Manœuvres (externes, endoanales, endovaginales) QOL 2° Examen physique  général et proctologique ! Description indispensable pour évaluer l’efficacité du R/ Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

6. Apport du Résolor ® (3) 1° + 2 °  Bilan complémentaire ? Oui si  Biologie (Hémato, iono, CRP, TSH, gl) Coloscopie totale / Coloscanner CT Scan abdominal … Red flags: rectorragies, anémie, hémoccult +, amaigrissement, constipation sévère, ne répondant pas au R/, aggravation d’une constipation chronique, ATCD perso polypes ou fam CCR, > 50 ans Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

6. Apport du Résolor ® (4) Non si pas de   R/ d’emblée … 1. Si constipation de transit « naïve » MHD (fibres 25g, H2O 1,5 à 2L, exercice, conseils défécatoires) PEG (« titration »)  prise régulière, ajout éventuel Bisacodyl échec / intolérance des ≠ R/ Résolor ® en monothérapie = la meilleure indication  association (PEG, Bisacodyl = 3ème ligne) 2. Si constipation distale Bilan (MAR + TEB, Rx défécographie, IRM pelvienne dynamique) Kiné, suppositoires (PEG) Résolor ® (composante de constipation de transit ?) + laxatifs par voie rectale d’emblée 3. Si SII-C « naïf » Antispasmodiques et PEG Résolor ® + antispasmodiques d’emblée PEG : prise à vie SN (peu/pas d’ E II) Si doute ? Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

6. Apport du Résolor ® (5) En résumé… « Le Résolor, c’est l’incontournable 2ème ligne de la constipation chronique fonctionnelle, toutes formes confondues ! » Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

Plan Introduction Définitions Epidémiologie Etiologies Physiopathologie Symptômes - conséquences Traitements actuels  Cas cliniques Apport du Résolor ® Conclusions Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

10. Conclusions (1) Le Résolor ® est devenu une molécule indispensable  « S’il n’existait pas, il faudrait l’inventer ! » L’impuissance thérapeutique est la pire des choses pour un médecin … et peut entraîner jusqu’au véritable dénigrement voire au mépris de certain(e)s patient(e)s… Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

10. Conclusions (2) : Dans ma pratique clinique … Je ne redoute à présent plus les patientes qui se présentent avec ce symptôme, je ressens une impression de détenir « une vraie solution » à leur problème, et leur reconnaissance est grande ! Enfin, l’industrie pharmaceutique a pu mettre au point une molécule réellement efficace, très sûre d’utilisation (peu ou pas d’interactions médicamenteuses, effets secondaires transitoires) pour un symptôme entravant fortement la qualité de vie de nombreuses femmes, et aux conséquences psychologiques parfois sévères Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

FAQ 12h00-13h00 1. Can Resolor have an effect on people with a very long colon? R : Yes but less ? Cf Jacqueline – dolichocolon is not systematically associated to constipation 2. Est-ce vrai lorsque les onco prétendent s’en sortir avec de simples laxatifs pour les patient sous opioïdes ? R : Rélistor ? Targinact ? 3. Un patient alité depuis des années va souvent développer une constipation sévère, est ce que le Résolor serait une solution idéale ? R : pas forcément, si les autres laxatifs fonctionnent 4. Est-ce que vous prenez des précautions particulières quand un patient soufre d’hypokaliémie ? R : non 5. Qu’elles sont les qst les plus pertinentes à poser à un gastro-entérologue pour qu’il réalise qu’il a bel et bien des cas dans sa patientelle ? R : avez-vous des patientes pour lesquelles vous avez déjà tout essayé ? 6. Si une patiente ne se plaint pas de CC mais souffre de ballonnements +++, est ce qu’on peut penser au résolor ? R : ballonnement : 1° lever la constipation, si persistance ballonnements -> chercher autre origine (intol lactose, pullulation bactérienne,…) 7. Why does GI’s initiate Resolor when laxatives failes,… but why do they combine the two? R : the price, the E2, Résolor pfs “trop efficace” chez p qui n’en ont pas réellement besoin 8. As Resolor will be reimbursed in Belgium….What will be the effect in practice for the GI’s? Is this really the biggest thing to tackle? R : the people who are satisfied by Resolor don’t look the price, but it will permit for example a more wildely prescription Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux

7. Références World Gastroenterology Organisation Global Guidelines Novembre 2010 American Gastroenterological Association position statement : guidelines on constipation. Gastroenterology 2000; 119: 1761-1766 Drossman DA, moderator. AGA Clinical Symposium – Rome III: New Criteria for the functional GI disorders, DDW May 20-25 2006 Camilleri M et Al. Placebo-Controlled Trial of Prucalopride for severe Chronic Constipation. NEJM 2008;358:2344-54 Camilleri M et Al. Clinical trial: the efficacy of open-label prucalopride treatment in patients with chronic constipation - follow-up of patients from the pivotal studies Aliment Pharmacol Ther 2010 Nov;32(9):1113-23 Ford AC et Al. Effect of laxatives and pharmacological therapies in chronic idiopathic constipation: systematic review and meta-analysis GUT 2011 Feb;60(2):209-18. Tack J et Al. Treatment of chronic constipation: current pharmacologic approaches and future directions Clin Gastroenterol  2009 May;7(5):502-8 Lee-Robichaud H et Al. Lactulose versus Polyethylene Glycol for Chronic Constipation.  Cochrane Database Syst Rev 2010 Jul 7;(7). Jeudi 19 janvier 2012 Shire Benelux