Hyperuricémie et insuffisance rénale chronique en 2012 Charlotte LAURENT 11 Décembre 2012

Introduction : synthèse de l’acide urique Hyperuricémie = accumulation au dessus de son point de solubilisation dans l’eau (6,8 mg/dL)

Introduction : élimination rénale de l’acide urique Théorie des 4 temps : Filtration Réabsorption pré sécrétoire Sécrétion Réabsorbtion post sécrétoire Fraction d’excrétion = 10 % Précipite à pH alcalin Peu fixé aux protéines du sang (5%) donc passe la barrière de filtration glomérulaire Réabsorbé dans TCP à 90% Diana I. et al. Am J Kidney Dis. 2012 Uric Acid as a Target of Therapy in CKD Up to date

Elimination rénale de l’acide urique GLUT9

Homéostasie de l’acide urique plomb Diana I. et al. Am J Kidney Dis. 2012 Uric Acid as a Target of Therapy in CKD

Traitement de l’hyperuricémie dans la maladie rénale chronique Allopurinol dégradé par la xanthine oxydase en oxypurinol et les 2 inhibent l’activité de cette enzyme Il existe trois classes de médicaments hypo-uricémiants (Figure 1) : les inhibiteurs de la synthèse de l’acide urique via l’inhibition de la xanthine oxydase (allopurinol et fébuxostat), les uricosuriques (probénécide, benzbromarone, losartan, fénofibrate) et les uricases (pégloticase, rasburicase Benziodarone

Hyperuricémie responsable d’IRC ? ce qui est communément admis : Régime riche en purines Hyperuricémie Hyperuricosurie Cristallisation tubulaire Inflammation et lithiases Insuffisance rénale pH urinaire plus bas chez les hyperuricémiques sur écart de régime favorisant la précipitation intra tubulaire. Diana I. et al. Am J Kidney Dis. 2012 Uric Acid as a Target of Therapy in CKD

Hyperuricémie : diminution de la synthèse des cellules du tube proximal Augmentation de la phospholipase a2 et du nfkb intracytoplasmique qui diminue la prolifération des cellules tubulaires proximales Ho Jae Han . AJP-Renal Physiol • VOL 292 • JANUARY 2007 Uric acid inhibits renal proximal tubule cell proliferation via at least two signaling pathways involving PKC, MAPK, cPLA2, and NF-B

Hyperuricémie responsable de production de cytokines pro-inflammatoire ? Inflammation et dysfonction rénale TNF alpha systémique Chémokines dans les celllules rénales Cox 2 dans les vaisseaux Diana I. et al. Am J Kidney Dis. 2012 Uric Acid as a Target of Therapy in CKD

Hyperuricémie responsable de dysfonction endothéliale ? Activation de l’arginase Diminution de la L-arginine Déplétion en NO Vasoconstriction de l’artériole afférente et HTA L-arginine NO Acide urique diminue la production d’oxyde nitrique par les cellules endothéliales in vitro. A des concentrations infra physiologiques, rôle d’anti oxydant puissant en réagissant avec divers oxydants comme le NO et en empêchant la dégradation de la superoxyde dismutase, antioxydante de l’endothélium Rats hyperurémiques développent une dysfonction endothéliale détesctée par HTA et vasoconstriction de l’artériole afférente et diminution des métabolites du NO urinaires due à l’inhibition de la formation de NO, corrigée par L-arginine qui prévient alors HTA L ariginine = substrat pour la NO synthase endothéliale D’autres études suggère que le stress oxydatif et la dysfonction endothélilae sont dues à l’hyperactivité de la xanthine oxydase (provoquée par hyperuricémie) plutôt qu’à l’hyperuricémie directement eNOS Uric acid decreases NO production and increases arginase activity in cultured pulmonary artery endothelial cells Sergey Zharikov et al. Am J Physiol Cell Physiol 295 ; C1183–C1190, 2008.

Acide urique et activation du SRAA OA = acide oxonique AP = Allopurinol LS = Low salt Elevated Uric Acid Increases Blood Pressure in the Rat by a Novel Crystal-Independent mechanism Hypertension. 2001;38:1101-1106 ; Marilda Mazzali et al

Hyperuricémie responsable d’HTA Uric acid also directly stimulated vascular smooth muscle cell proliferation in vitro, and this was partially inhibited by losartan. Thus hyperuricemia induces a renal arteriolopathy in rats that is blood pressure independent and involves the renin-angiotensin system Vasculopathie des artérioles afférentes, fibrose tubulointerstitielle en activant le sraa The Role of Uric Acid in the Pathogenesis of Hypertension in the Young Daniel I. Feig, MD, PhD ; The Journal of Clinical Hypertension Vol 14 | No 6 | June 2012

Mécanismes de l’HTA dans l’hyperuricémie Animal model data suggest that hyperuricemia leads to hypertension in a stepwise fashion. The effects of uric acid on the blood vessel are shown. The first phase is direct, uric acid–dependent activation of the renin-angiotensin system and down-regulation of the nitric oxide (NO) production, leading to vasoconstriction. At this stage, uric acid reduction results in vascular relaxation and improved blood pressure. The second phase, which develops over time, is uric acid– mediated arteriolosclerosis. Uric acid uptake into vascular smooth muscle cells causes the activation and elaboration of production of growth factor (PDGF) and monocyte chemoattractant protein-1 (MCP- 1). This results in the autocrine stimulation of vascular smooth muscle cell proliferation, vascular wall thickening, loss of vascular compliance, and a shift in pressure natriuresis. This process is not reversed by the late reduction of uric acid and causes permanent sodium-sensitive hypertension. The Role of Uric Acid in the Pathogenesis of Hypertension in the Young Daniel I. Feig, MD, PhD ; The Journal of Clinical Hypertension Vol 14 | No 6 | June 2012

Hyperuricémie prédictive de l’entrée dans la maladie rénale chronique ? Obermayr RP et al. Elevated uric acid increases the risk for kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2008;19(12):2407-2413. 21000 volontaires sains suivis 7 ans Figure 2. OR for development of a GFR 60 ml/min per 1.73 m2 depending on UA levels (natural cubic splines) compared with mean UA levels (4.2 mg/dl for women and 5.9 mg/dl for men); stratified for gender and hypertension groups23 adjusted for GFRb, age, waist circumference, fasting glucose (natural cubic spline), HDL (log-transformed), triglycerides (log-transformed), and antihypertensive drug use. Dashed lines denote 95% CI. Hypertension groups: normal BP, systolic 120 mmHg and diastolic 80 mmHg; prehypertension, systolic 120 to 139 mmHg or diastolic 80 to 89 mmHg; hypertension, systolic 140 mmHg or diastolic 90 mmHg.23 Chonchol M et al. Relationship of uric acid with progression of kidney disease. Am J Kidney Dis.2007;50(2):239-247.

Acide urique prédictif de la progression de la maladie rénale chronique ? 177500 volontaires sains 9 ans Madero M et al. Uric acid and long-term outcomes in CKD. Am J Kidney Dis. 2009;53(5):796- 803. 4 ans ; 900 volontaires Hsu CY et al. Risk factors for end-stage renal disease: 25-year follow-up. Arch Intern Med. 2009;169(4):342-350.

Conclusion 1 : conséquences de l’hyperuricémie

Conclusion 2 Nécessité d’autres études ! Pour déterminer le rôle de l’acide urique dans la génèse et la progression de l’insuffisance rénale Pour déterminer si l’uricémie peut être une cible en prévention primaire ou secondaire de l’insuffisance rénale. Thérapeutiques hypo uricémiantes actuellement trop à risque par rapport au ttt anti HTA pour pouvoir les utiliser en première intention