Actualités sur le traitement des infections à Staphylocoque résistant à la méticilline Commission spécialisée des anti-infectieux CHU Nancy 26 mars 2013 E. Jeanmaire

Historique des résistances de Staphylococcus aureus SA et pénicilline Apparition des résistances Pénicilline G Amoxicilline Ticacilline Augmentin Tazocilline Pénicilline M: Oxacilline, Méticilline Céphalosporines Carbapénème Nvelles céphalosporines Ceftaroline, Ceftobiprole Souche sauvage S Souche sécrétrice de pénicillinases (plasmide) 95% des SAMS R Souche avec gène mecA (PLP2a) SAMR 20-30% à l’hôpital 1-2% en ville Attention à bien dire que la résistance des Staph à l’hôpital a bien diminué ces dernières années : on est plutôt vers 20%, voire moins… 1961 Méticilline 1970 Vancomycine 1988 Teicoplanine 2002 Linézolide 2007 Daptomycine Apparition de SAMR 1962 SAMR co 1993 GISA 1997 2013 Ceftaroline

Les anti-SAMR

Phénomènes de résistance Glycopeptides Phénomènes de résistance 1997: GISA (glycopeptides intermediate S. aureus; CMI vanco:8 mg/L; CMI teico:16 mg/L) 1 à 2 % des S. aureus h-GISA (résistance hétérogène): <10% des SAMR en France VRSA (Vancomycin resistant S. aureus): acquisition de gènes de résistance des Entérocoques Il faut que tu saches bien expliquer les différences entre GISA, h-GISA et VRSA

Etude prospective sur 400 épisodes de bactériémies à SARM ; USA N = 38 N = 90 N = 40 N = 246 Etude prospective sur 400 épisodes de bactériémies à SARM ; USA

Nouvelles recommandations CA-SFM (2011) Comité de l’Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie. Changement des breakpoints pour les staphylocoques vis-à-vis des glycopeptides Là, oui, c’est logique que ca vienne après ta diapo 6 sur mortalité selon les CMI

Les anti-SARM Glycopeptides AVANTAGES INCONVENIENTS Traitement de référence des infections graves à SAMR Bonne diffusion dans les séreuses: plèvre, péricarde, péritoine Utilisation possible chez femme enceinte et enfant Utilisation possible en monothérapie et bithérapie (aminoside, rifampicine) Faible coût Emergences de résistances: moindre efficacité si CMI>1 mg/L Usage uniquement parentéral Adaptation chez IR, IH Surveillance des taux plasmatiques Bactéricidie lente Mauvaise diffusion dans LCR en l’absence d’inflammation, dans surfactant alvéolaire Mauvaise efficacité contre SAMS 7 7

Alternatives aux glycopeptides Linézolide Daptomycine Ceftaroline

Linézolide : Zyvoxid* Inhibition de la synthèse protéique → Pas de résistance croisée

AMM Pneumonies nosocomiales Pneumonies communautaires Infections compliquées de la peau et des tissus mous

Pneumonies nosocomiales à SARM Très bien de montrer cette étude Etude prospective, internationale, en double-aveugle. 448 pneumopathies nosocomiales Supériorité du Linézolide sur la vancomycine Pas de différence sur la mortalité à J60

Peau et tissus mous Méta-analyse des essais cliniques sur infections de la peau et des tissus mous ayant utilisé la vancomycine comme comparateur Supériorité du linézolide sur la vancomycine

Les anti-SAMR Oxazolidinones INCONVENIENTS AVANTAGES Durée < 28j Surveillance NFS 1X/semaine si durée >10-14j Surveillance des lactates Interactions médicamenteuses: CI: IMAO, IRS, Triptans, sympathomimétiques, vasopresseurs, dopaminergiques rifampicine, warfarine, Bactériostatique Voie orale Aucun ajustement posologique Bonne diffusion dans poumons, LCR

Daptomycine : Cubicin* Lipopeptide cyclique Peut-être parler de son action sur le biofilm Arrêt de synthèse de l’ADN, ARN, protéines Pas de lyse bactérienne, moins de phénomènes inflammatoires Actif même sur les bactéries en phase stationnaire de croissance

Posologies (AMM actuelle) Peau et tissus mous sans bactériémie : 4 mg/kg/j IV en 1 fois Bactériémie et endocardite du coeur droit : 6 mg/kg/j en 1 fois. Passer à 1 X / 48 h si clairance < 30 mL/min En post-dialyse le cas échéant Bien dire que les poso actuelles sont autour de 10 voir 12 mg/kg

Résistances à la daptomycine A 6 mg/kg/j en monothérapie, risque d’émergence de mutants avec CMI plus élevées. Risque prévenu par : Association rifampicine Association gentamicine Posologies 8-10 mg/kg/j dans les infections sévères (os, coeur) Bonne tolérance (Modèle de végétations in vitro) Rose WE et al. Antimicrob Ag Chemother 2008

Validations cliniques Peau et tissus mous. (Arbeit. Clin Infect Dis 2004) Endocardites droites et bactériémies à S. aureus. (Fowler. NEJM 2006) Pied diabétique . (Lipsky. J Antimicrob Chemother 2005) Inactif dans les infections pulmonaires (inactivé par le surfactant) +++

Daptomycine et infections de prothèse articulaire ? Byren et al. AAC 2012 75 patients Chirurgie 2 temps après 6 semaines d’antibiotique SASM, SARM ou SCN Randomisation : Gpe Daptomycine 6 mg/kg/j, Gpe Daptomycine 8 mg/kg/j Comparateur : vancomycine, Téïcoplanine, ou péni M Tendance à une plus grande efficacité pour la daptomycine : 58,3 % et 60,9 % vs 38,1 % pour le comparateur Mais traitements comparateurs « inhabituels » : monothérapies, pas de rifampicine

Les anti-SAMR Lipopeptide : Daptomycine AVANTAGES INCONVENIENTS Adaptation si IR sévère Surveillance et dosage hebdomadaire des CPK Inactivation par le surfactant pulmonaire Nécessité d’augmenter les doses à 8-10 mg/kg/j Bactéricidie rapide Action sur bactérie en phase stationnaire et de croissance Action sur biofilm ++ 1 administration par j Adaptation seulement si IR sévère: 1 dose / 48h 19 19

Néphrotoxique, ototoxique Vancomycine Teicoplanine TARGOCID Daptomycine CUBICIN Linézolide ZYVOXID Administration IV IV, IM IV, p.o. Bactéricidie Lente 48h rapide Bactériostatique rapide Association aminosides, rifampicine, fosfomycine Gentamycine, rifampicine antago: vanco Diffusion tissulaire + ++ ++ (sauf poumon) Adaptation - Intérêt 1 ère intention Si IR, allergie, CMI glycopeptides élevée Infection pulmonaire si IR, CMI glycopeptides élevée, infection LCR Toxicité Néphrotoxique, ototoxique myotoxique hématotoxique Résistance VRSA, h-GISA GISA, SCN T1/2 3-9h 70-100h 9h 5-7 h LPP 10-55% 90-95% 98% 31% Coût 3,66 €/j + dosage 60,69 €/j + dosage 216,85€/j IV:130€/j ; p.o.:122€/j 20 20

Ceftaroline Spectre : Gram négatif Gram positif +++ : Dont SARM (haute affinité pour PLP2a (mecA) Et pneumocoques résistant aux céphalosporines

ESCMID 2011

Les antiSAMR IDSA Infections cutanées Indications (Abcès: incision/drainage) Abcès + maladie extensive, cellulite, systémique, comorbidités, âge, immunosuppression, difficultés de drainage ou échec, phlébite septique Cellulite purulente: couvrir le SAMR; ttt 10j Cellulite non purulente: couvrir le strepto βhémolytique; couvrir le SAMR si échec des βlactamines; ttt 10j Infections compliquées des tissus mous: associé à un traitement chirurgical 23

Les anti-SAMR IDSA Infections cutanées Molécules: Infections non compliquées: SAMR seul: PO: clindamycine/ cotrimoxazole/ tetracycline/ linezolide SAMR et strepto βhémolytique: ajout βlactamine, sauf linezolide Jamais de Rifampicine Infections compliquées: Vancomycine/ Linezolide 600mg*2/ Daptomycine 4mg/kg/jour/ Telavancine 10mg/kg/jour/ Clindamycine 600mg*3 24

Les anti-SAMR IDSA Bactériémies et endocardites Bactériémie non compliquée Pas d'EI, pas de prothèse, hémocultures – à 2 à 4 jours, apyrexie en 72 h, pas d'embole Durée 15jours Vancomycine ou Daptomycine 6mg/kg/jour en monothérapie Bactériémie compliquée Durée 4 à 6 semaines Vancomycine ou Daptomycine de 6 à 10mg/kg/jour en monothérapie 25

Les anti-SAMR IDSA Bactériémies et endocardites Endocardite sur valve native Durée 6 semaines Monothérapie Vancomycine ou Daptomycine de 6 à 8-10mg/kg/jour Endocardite sur valve prothétique Bithérapie Vancomycine + Rifampicine 300mg*3 + 2 semaines Gentamycine 26

Les anti-SAMR IDSA Pneumopathies Indications: Communautaires avec: infiltrats nécrotiques ou cavitaires, empyème Nosocomiales Molécules: Vancomycine Linezolide 600 mg*2 Clindamycine 600 mg*3 Durée: 7 à 21 jours 27

Les anti-SAMR IDSA Ostéo-articulaire Ostéomyélite Associé à la chirurgie IV, PO Durée 8 semaines +/- 3 mois Molécules: Vancomycine IV Daptomycine IV 6 mg/kg/jour Cotrimoxazole 4 mg/kg*2 + Rifampicine 600 mg/jour Linezolide 600 mg*2 Clindamycine 600 mg*3 +/- Rifampicine 600 mg/jour (jusqu'à 450 mg*2) 28

Les anti-SAMR IDSA Ostéo-articulaire Arthrite septique Drainage Durée: 3 à 4 semaines Molécules: identiques Sur matériel Orthopédie Précoce (<2mois post-opératoire ou hématogène précoce ≤3semaines): Débridement ATB (cf ostéomyélite) + Rifampicine 600 à 950 mg/jour: 2 semaines Puis bithérapie 3 à 6 mois: Rifampicine + cotrimoxazole/ fluoroquinolone/ tetracycline/ clindamycine Tardif ou instable: ablation de matériel 29

Les anti-SAMR IDSA Ostéo-articulaire Sur matériel Neurochirurgie: traitement PO prolongé Ablation de matériel impossible: Traitement au long cours Tetracycline Fluoroquinolone + Rifampicine Clindamycine 30

Indications: associé à évaluation chirurgicale Les anti-SAMR IDSA SNC Indications: associé à évaluation chirurgicale Méningite Durée 2 semaines Abcès cérébral/épidural, empyème SD Durée 4 à 6 semaines Thrombose septique du sinus caverneux Molécules: Vancomycine IV +/- Rifampicine 600 à 900 mg/jour Ou Linezolide 600 mg*2 ou Cotrimoxazole 5 mg/kg*3 31